吗啡后处理对胸腔镜下二尖瓣置换术患者的心肌保护作用

冯 燕，张 蕾，邵勇平，张秀静，陈 敏，赵 静，陈 涛，冯建宇，曹 轶

吗啡后处理对胸腔镜下二尖瓣置换术患者的心肌保护作用

冯 燕，张 蕾，邵勇平，张秀静，陈 敏，赵 静，陈 涛，冯建宇，曹 轶

目的研究吗啡后处理对胸腔镜下二尖瓣置换术患者的心肌保护作用及其机制。方法 选择择期行胸腔镜下二尖瓣置换术患者50例，随机分成对照组（C组）和吗啡后处理组（M组）。于主动脉开放前3 min和开放即刻，C组分别给予舒芬太尼0.05 μg/kg，M组分别给予吗啡0.05 mg/kg。检测切皮前、主动脉开放后30 min、3 h、6 h、24 h等5个时间点的心肌钙蛋白I（cTnI）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白细胞介素（IL）-6、IL-10的血清浓度，观察并记录呼吸机应用时间、ICU病房驻留时间、术后住院时间、心脏自动复跳率、多巴胺使用率。结果 两组患者的呼吸机使用时间、ICU停留时间、术后住院时间、自动复跳率、多巴胺使用率差别均无统计学意义（P＞0.05）。在主动脉开放后各时点，M组cTnI、MDA、IL-6浓度均明显低于C组（P＜0.05），M组IL-10浓度明显高于C组（P＜0.05）。在主动脉开放后3 h、6 h M组SOD浓度明显高于C组（P＜0.05）。结论 对胸腔镜下二尖瓣置换术患者，吗啡后处理有一定的心肌保护作用，其机制可能与减轻氧自由基损伤和抑制炎症反应有关。

吗啡；后处理；胸腔镜；二尖瓣置换；心肌保护

随着微创心脏外科的发展，胸腔镜心脏手术的适应证越来越广，与传统开胸心脏手术相比，其创伤小、失血少、恢复快且符合美容要求[1]，而被越来越多的人所接受。吗啡作为临床上较早使用的非选择性阿片受体激动剂。广泛应用于麻醉、镇痛、急性心肌梗死、急性左心衰的治疗等，有研究证实吗啡预处理能减轻缺血再灌注损伤[2]。而药物后处理不必提前准确预测心脏发生的缺血性伤害，简单易行、安全可控，应用空间更广，但吗啡后处理对胸腔镜下二尖瓣置换术患者的心肌保护作用尚不清楚，故本研究拟观察吗啡后处理对胸腔镜下二尖瓣置换术患者的心肌保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择择期行体外循环下胸腔镜二尖瓣置换术患者50例（男11例，女39例），年龄41～62岁，体重48～69 kg，射血分数＞45％，ASAⅡ～Ⅲ

级。随机分成：对照组（C）和吗啡后处理组（M）两组，每组25例。排除既往有心脏手术史、感染性心内膜炎所致瓣膜病、合并严重肝、肾功能不全、二次转机、术后24 h内死亡者。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者采用静脉复合全麻，常规行桡动脉及颈内静脉穿刺置管测压。C组于主动脉开放前3 min和开放即刻，分别给予舒芬太尼0.05 μg/kg；M组于主动脉开放前3 min和开放即刻分别给予吗啡0.05 mg/kg。麻醉诱导：用面罩吸氧，静脉注射咪达唑仑0.03～0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5～1.0 μg/kg、依托咪酯0.1～0.2 mg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg，面罩加压给氧去氮3 min后，待肌肉松弛后喉镜明视下经口置入左双腔气管导管，听诊并调整位置，直到导管定位满意后固定。接Ohmeda麻醉机控制呼吸，根据手术操作过程选择双肺或单肺通气。根据体重设置呼吸参数，调节氧浓度为50％，吸呼比1∶2。双肺通气潮气量为6～8 ml/kg，呼吸频率10～12次/min；单肺通气时4～6 ml/kg，呼吸频率15～20次/min。根据血气分析结果调整，呼气末二氧化碳分压（PETCO2）维持在35～45 mm Hg之间。脑民双频指数（BIS）值维持在40～60之间。麻醉维持：分别于切皮前及体外循环开始即刻，间断静脉注射舒芬太尼5～7 μg/kg、咪达唑仑0.1 mg/kg、维库溴铵0.05 mg/kg。术中根据血流动力学、BIS值调整之后追加药量，舒芬太尼总量控制在12～15 μg/kg、咪达唑仑总量控制在0.3～0.4 mg/kg，维库溴铵每30～50 min追加一次，每次0.05 mg/kg。

1.2.2 体外循环及手术方法 两组患者的体外循环由同一组灌注师完成，均采用Stocket人工心肺机，Maquet膜式氧合器及Terumo超滤。采用右侧股动脉插灌注管、股静脉插双极引流管建立体外循环，预充液采用醋酸钠林格液500 ml、羟乙基淀粉（130/0.4）1 500 ml、5％碳酸氢钠100 ml、10％甘露醇2.5 ml/kg、肝素60 mg、地塞米松1 mg/kg（最多50 mg）、25％硫酸镁10 ml、红细胞悬液等，按稀释后患者红细胞比容（Hct）维持在0.2～0.3，晶体/胶体比例维持在0.4～0.6∶1。转流前以400 U/kg肝素抗凝，维持全血激活凝血时间（ACT）长于480 s，术中采用浅低温（28～32℃）。采用1∶4冷血高钾停搏液按10～20 ml/kg顺灌，每间隔30 min再次灌注首量的一半。高钾停搏液的配方：每500 ml生理盐水中含有2％利多卡因10 ml、10％氯化钾20 ml、5％碳酸氢钠20 ml、25％硫酸镁4 ml。气血比为0.8～1.0。维持平均动脉压50～80 mm Hg。瓣膜置换后复温至37℃。转流过程中监测血气，随时调整。

患者取平卧位，并将其右侧肩胛下垫高15～30度，右上肢悬吊于头架上。在右侧胸壁上作3个小孔，其中两个为操作孔，另一个为胸腔镜插入孔。经房间隔暴露二尖瓣，切除病变瓣膜组织，采用间断褥式缝合方式置换二尖瓣。心内操作结束后经房间隔放置左心引流管，连接至左心吸引泵管，待心脏复跳后拔出再与主动脉根部冷灌管相连起排气作用。充分进行后并行，双腔气管插管更换为单腔管，达到体外循环停止标准后停机[3]。

1.3 围术期临床数据的采集 连续监测左上肢有创桡动脉压、心率（HR）、心电图（ECG）、氧饱和度（SpO2）、PETCO2、中心静脉压（CVP）、尿量、体温（肛温和鼻咽温）、动脉血气分析、BIS值。观察并记录患者的体外循环时间、主动脉阻断时间、呼吸机应用时间、ICU病房驻留时间、术后住院时间、心脏自动复跳率、多巴胺用量。

1.4 血液标本采集与检测 分别于切皮前、主动脉开放后30 min、3 h、6 h、24 h采集血样置于血清分离胶促凝采血管中，立即轻轻倒置试管5次混匀标本，放置4 h后，以3 000 r/min离心10 min后取出上清液，存放于-80℃低温冰箱中保存待测。ELISA试剂盒（蓝图生物科技有限公司，福州）正常参考值范围为：肌钙蛋白I（cTnI，0～8 μg/L）、超氧化物歧化酶（SOD，0～200 U/ml）、丙二醛（MDA，0～8 μmol/L）、白介素（IL）-6（0～48 ng/L）、IL-10（0～40 ng/L）。采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清中cTnI、SOD、MDA、IL-6、IL -10的浓度。

1.5 统计学分析 数据采用SPSS 17.0软件处理。计量资料以均数±标准差（）表示，数据采用重复测量的方差分析，组间比较采用t检验。计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般资料 两组患者的性别比例、年龄、体重、体表面积、左室射血分数（LVEF）均无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者术前一般资料比较（n＝25，）

表1 两组患者术前一般资料比较（n＝25，）

项目C组M组男/女（例）5/206/19年龄（岁）43.0±7.245.7±6.6体重（kg）53.4±9.956.5±10.1体表面积（m2）1.63±0.191.64±0.20 LVEF（％）53.6±8.653.4±7.6

2.2 两组患者临床指标 所有入选患者未出现心肌梗塞、死亡等严重并发症，均顺利出院。两组患者的体外循环时间、主动脉阻闭时间、呼吸机使用时间、ICU停留时间、术后住院时间、自动复跳率、多巴胺使用率，差别均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组患者血清指标的变化

2.3.1 血清cTnI浓度的变化 组内比较：主动脉开放后两组患者cTnI浓度迅速升高，均于主动脉开放后3 h达峰，而后下降。与切皮前比，两组患者主动脉开放后各时点的cTnI浓度均显著升高（P＜0.05）。组间比较：在切皮前，两组cTnI浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。在主动脉开放后30 min～6 h，M组cT-nI浓度均明显低于C组（P＜0.05）。见表3。

2.3.2 血清MDA浓度的变化 组内比较：主动脉开放后两组患者MDA浓度迅速升高，均于主动脉开放后3 h达峰，而后下降。与切皮前比，两组患者主动脉开放后各时点的MDA浓度均显著升高（P＜0.05）。组间比较：在切皮前，两组MDA浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。在主动脉开放后30 min～24 h，M组MDA浓度明显低于C组（P＜0.05）。见表3。

2.3.3 血清SOD浓度的变化 组内比较：主动脉开放后两组患者SOD浓度迅速降低，于主动脉开放后3 h达低谷，而后上升。与切皮前比，两组患者主动脉开放后各时点的SOD浓度均显著降低（P＜0.05）。组间比较：在切皮前、主动脉开放后30 min、24 h两组SOD浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。在主动脉开放后3 h和6 h，M组SOD浓度明显高于C组（P＜0.05）。见表3。

2.3.4 血清IL-6浓度的变化 组内比较：主动脉开放后两组患者血清IL-6浓度迅速升高，均于主动脉开放后3 h达峰，而后下降。与切皮前比，两组患者主动脉开放后各时点的IL-6浓度均显著升高（P＜0.05）。组间比较：在切皮前，两组IL-6浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。在主动脉开放后30 min～24 h，M组IL-6浓度明显低于C组（P＜0.05）。见表3。

2.3.5 血清IL-10浓度的变化 组内比较：主动脉开放后两组患者血清IL-10浓度迅速升高，均于主动脉开放后3 h达峰，而后下降。与切皮前比，两组患者主动脉开放后各时点的IL-10浓度均显著升高（P＜0.05）。组间比较：在切皮前，两组IL-10浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。在主动脉开放后30 min～24 h，M组IL-10浓度明显高于C组（P＜0.05）。见表3。

表2 两组患者围术期临床资料比较（n＝25，）

表2 两组患者围术期临床资料比较（n＝25，）

项目C组M组体外循环时间（min）128.67±28.94131.06±29.10阻闭时间（min）52.17±8.0453.46±13.73呼吸机使用时间（h）17.62±6.5316.93±6.07 ICU停留时间（d）7.40±2.527.35±1.95术后住院时间（d）2.32±0.372.29±0.37自动复跳例数/总例数12/2516/25是/否使用多巴胺（例数/总例数）9/257/25

表3 两组患者围术期血清cTnI、MDA、SOD、IL-6、IL-10的浓度变化（n＝25，）

表3 两组患者围术期血清cTnI、MDA、SOD、IL-6、IL-10的浓度变化（n＝25，）

注：与切皮前比较，＃P＜0.05；与C组比较，∗P＜0.05。

项目组别切皮前主动脉开放后30 min3 h6 h24 h cTnI（μg/L）C组1.07±0.165.01±0.72＃35.42±4.14＃18.63±1.36＃4.76±0.89＃M组1.07±0.233.84±0.69＃∗27.48±3.27＃∗15.94±1.26＃∗2.95±0.76＃∗MDA（μmol/L）C组2.65±0.226.06±0.47＃16.92±1.34＃11.59±0.63＃7.64±0.72＃M组2.61±0.195.78±0.51＃∗15.21±1.51＃∗10.12±0.95＃∗6.48±0.60＃∗SOD（U/ml）C组105.21±4.4670.66±5.85＃22.83±3.67＃45.90±4.85＃81.31±5.47＃M组107.67±4.8770.56±5.91＃27.98±3.69＃∗54.07±6.02＃∗83.60±5.64＃IL-6（ng/L）C组8.43±0.9526.46±4.12＃120.30±6.89＃57.35±4.76＃22.16±2.32＃M组8.87±0.8317.81±3.83＃∗97.54±10.68＃∗46.83±5.31＃∗16.76±1.23＃∗IL-10（ng/L）C组28.13±0.6939.23±5.67＃140.47±24.32＃76.21±6.02＃34.04±4.98＃M组27.61±1.8555.32±7.43＃∗174.01±26.99＃∗94.88±9.56＃∗47.73±5.01＃∗

3 讨 论

胸腔镜心脏手术在我国微创心脏外科中迅速发展，接受胸腔镜心脏手术的患者日益增加。但由于腔镜手术操作空间的限制，体外循环转流时间和手术时间较长，有研究指出比常规心内直视下转流时间长25％[4]，增加了心肌保护的难度。故加强对该类手术患者的心肌保护有更重要的现实意义。与以往研究的传统开胸心脏手术不同，本研究选择了胸腔镜下二尖瓣置换术的患者作为心肌缺血再灌注损伤的模型。

参照文献[5-6]及临床麻醉中阿片药物的使用剂量，本研究选择吗啡后处理的剂量总共为0.1 mg/kg。为了保证再灌注时吗啡有较高的血药浓度，本研究选择了主动脉开放前3 min和主动脉开放即刻分别向储血器推注吗啡0.05 mg/kg。

cTnI是一种唯一存在于心肌中的收缩蛋白，具有心肌特异性。cTnI检测心肌损害的特异性（100％）和灵敏性（96％）均较高[7]。目前，cTnI被认为是当前诊断心肌损伤的金标准，是临床上最常用的评估围术期心肌损伤的指标，故本研究也采用了血清cTnI来评估心肌保护作用。研究结果显示主动脉开放后吗啡后处理组的cTnI浓度均明显低于对照组，说明吗啡后处理可以降低心肌缺血再灌注损伤导致的cTnI释放，减少心肌损伤，有心肌保护作用。

SOD是机体内一种重要的自由基清除剂，具有很强的抗氧化作用。它能保护细胞不受有害氧自由基的攻击，防止自由基氧化而造成的机体损害。MDA是氧自由基诱发生物膜中的多不饱和脂肪酸过氧化的代谢产物。MDA的高低可作为判断生物膜过氧化损伤程度的指标之一，也可以间接反应氧自由基的浓度。本研究将SOD的降低和MDA的升高结合起来分析，更有助于判断氧自由基导致心肌细胞的损伤程度。结果显示：主动脉开放后吗啡后处理组SOD的浓度明显高于对照组，MDA的浓度明显低于对照组。表明吗啡后处理可在一定程度上减轻心肌缺血再灌注对SOD活性的抑制，促进SOD活性的恢复，加强氧自由基的清除，减轻脂质过氧化反应，减轻心肌损伤，增强心肌保护作用。

IL-6是围术期反映炎症反应的最主要细胞因子。它能促进炎性因子的进一步释放。它的升高与体外循环后心功能不全有关，是反映组织损伤的早期和敏感指标[8]。IL-10具有免疫抑制活性，是重要的抗炎因子。目前认为评价机体免疫功能状态最有价值的指标是血浆IL-10浓度及单核细胞的功能[9]。IL-10的释放增加代表着限制炎症反应的内源性反应，抗炎因子的大量增加说明了人体也在尽可能地限制过激的炎症反应[10]。本研究同时检测血浆中IL-6与IL-10的水平变化，可以较好的反映全身炎症反应的平衡状态。Murphy等[11]发现在体外循环中给予吗啡比芬太尼有更好的心肌保护作用，且能更好的减轻体外循环引起的全身炎症反应。本研究结果显示：主动脉开放后两组IL-6和IL-10均同时升高，而后下降。表明了体外循环同步诱发了机体的促炎性与抗炎性应答。但主动脉开放后，吗啡后处理组IL-6的浓度明显低于对照组，IL-10的浓度明显高于对照组，表明吗啡可一定程度减轻炎症反应，从而减轻心肌损伤，增强心肌保护作用。

本研究显示吗啡后处理组呼吸机使用时间、ICU停留时间、术后住院时间、自动复跳率、多巴胺使用率等临床指标均无统计学差异（P＞0.05），这可能和样本量较小有关，也可能和主管医生的习惯、呼吸机的数量有关。未见吗啡后处理组呼吸机使用时间延长，也说明小剂量的吗啡并不延长拔管时间。

综上所述，吗啡后处理对胸腔镜下二尖瓣置换术患者有一定的心肌保护作用。其机制可能与减轻氧自由基损伤和抑制炎症反应有关。而且使用0.1 mg/kg的吗啡后处理，简单、易行，安全性高，有一定的临床意义。

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Myocardial protective effects of morphine postconditioning in patients undergoing mitral valve replacement surgery with thoracoscope

Feng Yan，Zhang Lei，Shao Yong-ping，Zhang Xiu-jing，Chen Min，Zhao Jing，Chen Tao，Feng Jian-yu，Cao Yi
Department of Anesthesiology，The Fourth Hospital of Xi＇an，Xi＇an 710004，China

Feng Yan，Email：fengyanmazui＠hotmail.com Cao Yi，Email：2388675182＠qq.com.

ObjectiveTo investigate the myocardial protection effects and its mechanism of morphine postconditioning in patients undergoing mitral valve replacement surgery with thoracoscope.MethodsFifty patients scheduled for mitral valve replacement with thoracoscope were randomized into 2 groups：control group（C group），and morphine postconditioning group（M group）.Three minutes before and immediately after aortic clamping removal，sufentanil（0.05 ug/kg）was given to patients in C group and morphine（0.05 mg/kg）was given to patients in M group.Plasma concentrations of cardiac troponin I（cTnI），superoxide dismutase（SOD），malondialdehyde（MDA），interleukin-6（IL-6）and interleukin-10（IL-10）were measured before skin incision，0.5 h，3 h，6 h，and 24 h after aortic clamping removal.The rate of spontaneous cardiac rhythm resume，mechanical ventilation time，ICU stay，postoperative hospital stay，dosage of dopamine of all patients were compared.ResultsThere was no statistics difference between the two groups as to mechanical ventilation time，ICU stay，post-operative hospital stay，spontaneous cardiac rhythm recovering rate（P＞0.05）.The doses of dopamine of M group was significantly higher than that of C group（P＜0.05）.The serum cTnI，MDA，IL-6 concentrations of M group were significantly lower than that of C group（P＜0.05）.The serum IL-10 concentrations of M group were significantly higher than that of C group at all the time points measured after aortic clamping removal（P＜0.05）.3 h and 6 hafter aortic clamping removal，the serum SOD concentrations of M group were significantly higher than that of C groups，respectively（P＜0.05）.ConclusionMorphine postconditioning has some myocardial protective effect in patients undergoing mitral valve replacement surgery with thoracoscope，its mechanism may involve reduction of oxygen free radical species and inflammatory responses.

Morphine；Postconditioning；Thoracoscope；Mitral valve replacement；Myocardial protection

R654.1

A

1672-1403（2013）04-0230-05

2013-09-06）

2013-09-23）

陕西省科学技术研究发展计划（2013K12-02-08）

710004西安，西安市第四医院麻醉科（冯 燕、张 蕾、邵勇平）；100842北京，总后勤部司令部管理保障局机关第一门诊部（张秀静）；710032西安，第四军医大学第一附属医院麻醉科（陈 敏、赵 静）；710032西安，第四军医大学第一附属医院心血管外科（陈 涛、冯建宇）；710032西安，第四军医大学第一附属医院数字化与病案管理科（曹 轶）

冯 燕，Email：fengyanmazui＠hotmail.com曹 轶，Email：2388675182＠qq.com