中医药防治草酸铂所致神经毒性研究进展

张 杰 张 梅 李 平

（安徽中医学院·合肥 230038）

草酸铂（Oxaliplatin）是继顺铂（CDDP）和卡铂（CBP）之后的第3代铂类抗癌药物。其抗肿瘤机制与其他铂类一样，以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA链形成交联，阻断其复制与转录［1］。它的抗癌谱和化学结构同顺铂相似，但与顺铂无交叉耐药，不同的是侧链被二氨环己烷取代，这种化学结构的改变使草酸铂的抗肿瘤活性增加，同时也改变了药物的毒副作用。草酸铂没有顺铂的肾毒性,其血液系统毒性与卡铂亦明显不同。其对于胃肠道肿瘤疗效突出，在卵巢癌和非霍奇金氏淋巴瘤的治疗上也有较好的效果，是一种很有应用前景的化疗药物。和顺铂相比它的毒副反应轻微，但外周神经毒性的发生率极高达82.0%［2］，这也成为草酸铂最具特征性的副反应。欧洲Ⅲ期临床报道奥沙利铂联合5-FU/CF的神经毒性发生率高达68.0%［3］。这种神经毒性为剂量限制性毒性，其机制尚不明确，普遍认为是一种急性离子通道病变，草酸盐可能通过影响钙离子的螯合作用，改变神经元电压依赖的钠离子通道［4］。由于目前尚无较规范的防治措施，从而限制了该药的用药剂量和临床疗效的进一步发挥。因此，如何防治草酸铂的神经毒性已引起广泛关注。

神经毒性采用Levi标准分级，记录各阶段末梢神经毒性的发生和程度。0级：正常；Ⅰ：感觉障碍和(或)麻木＜7天；Ⅱ级：感觉障碍和(或)麻木1～3周；Ⅲ级：感觉障碍和(或)麻木＞3周；Ⅳ级：感觉障碍和(或)麻木＞3周伴有功能障碍。

化疗致神经毒性作为肿瘤治疗中出现的新问题，在中医典籍中尚无明确记载，在辨证论治理论的指导下，许多中医肿瘤学者在这一领域进行了新的探索，认为本病相当于中医“痹证”、“痿证”、“不仁”等病范畴。中医理论认为：人体正气不足导致肿瘤发生，《内经》云：“邪之所凑，其气必虚”，化疗药毒进一步损伤机体，而致气虚推动无力，血行不畅，缓慢涩滞，而成瘀血。血行瘀阻，四肢失养，而见指趾末端麻木、感觉减退，甚者口腔、咽喉部位感觉迟钝等。近年中医药在草酸铂所致神经毒性的临床防治上有不少进展，现综述如下。

1 中药内治

1.1 益气活血法

根据气虚血瘀的病机，采用扶助正气，活血通络的药物，以补阳还五汤和益气理血风愈汤为代表。杨兵等［5］将37例恶性肿瘤患者随机分为2组，对照组单纯采用含奥沙利铂的化疗方案；治疗组在对照组治疗基础上，加用补阳还五汤加通络药治疗。观察两组感觉神经毒性发生情况，治疗组较对照组外周神经毒性的发生率明显减少，程度明显减轻。梁学书［6］等84例患者分为2组，治疗组加用益气理血愈风汤（药物组成：生黄芪、当归、鸡血藤、丹参、白芍、桃仁、红花、川芎、秦艽、威灵仙、徐长卿）。两组患者外周神经毒性发生率的比较：治疗组46例，发生神经毒性18例，发生率为39.1%；对照组38例，发生神经毒性30例，发生率为78.9%，两组比较有统计学意义。

1.2 温经通脉法

依据神经毒性症状遇寒加重的特点，发病机制考虑为阴寒凝滞，经脉不畅，治以温通。董雪等［7］采用加味黄芪桂枝五物汤防治草酸铂所致神经毒性20例，化疗2个疗程后行近期疗效评价，有13例患者经2个疗程及其以上化疗，可进行评价。结果：其中13例出现神经毒性反应为20.9%，且都为1级，未发现患者因神经毒性反应停药，明显低于国内外相关报道。朱宝龙［8］以温经汤内服防治奥沙利铂外周神经毒性，治疗组全效22例，显效10例，有效5例，无效3例，全效率55.1%，总有效率93.2%；以肌注甲钴胺为对照组，对照组全效率25.1%，总有效率63.2%。两组全效率及总有效率比较均有统计学意义。蒋太生等［9］采用甘桂龙牡胶囊防治奥沙利铂致神经毒性：54例接受奥沙利铂、5-氟脲嘧啶和亚叶酸钙化疗的胃肠道肿瘤患者，随机分为治疗组和对照组，治疗组给予甘桂龙牡胶囊治疗，对照组未接受相应的预防治疗。结果：化疗2、4和6周期后，治疗组神经毒性发生率均低于对照组，并且具有统计学意义。

1.3 补益肾气法

中医学认为，恶性肿瘤始于元气化生异常，内生瘤毒，抗癌药物以瘤毒为攻击目标，但对正气也有损害作用，因此化疗往往有“虚虚”之弊，阳气益虚，阴寒凝滞，治以温补助阳，祛寒止痛。刘海晔等［10］使用院内制剂癌（复康1号（药物组成：熟地黄、鹿角胶、白芥子、干姜、肉桂、麻黄、甘草、干漆、五灵脂、西洋参等）明显减轻草酸铂所致周围神经毒性。张汀荣等［11］以参附注射液联合肉桂防治奥沙利铂神经毒性，对照组仅用含奥沙利铂的化疗方案；治疗组在对照组化疗基础上，在化疗前均采用参附注射液静脉滴注及肉桂水煎代茶饮。结果：治疗组与对照组的神经毒性总发生率分别为13.5%、55.6%。赖义勤等［12］采用健脾益肾法预防奥沙利铂周围神经毒性27例，对照组神经毒性发生率为50,3%，且有1例患者出现功能障碍，而治疗组神经毒性发生率为18.5%，无1例出现功能障碍。

2 中医外治法

草酸铂所致神经毒性的主要表现为指趾末端麻木疼痛，病位在表，《疡科纲要•论外治之药》云：“发见于外，外治之药物，尤为重要。凡轻浅之证，专持外治，固可以收全功，而危险之大疡，尤必赖外治得宜。”郑海燕等［13］将100例应用草酸铂进行常规化疗并出现局部神经毒性症状的患者。实验组采用云南白药气雾剂治疗；对照组采用50%硫酸镁湿敷的方法。结果实验组有效率为98.0%，症状完全缓解的占52.0%。对照组症状部分改善。娄彦妮等［14］外用通络散治疗化疗致周围神经毒性，30例患者手足麻木的症状明显减轻，临床症状持续时间明显缩短，有效率为93.3%，治愈率为83.3%。王玉霞等［15］观察温经通络、活血化瘀中药外洗对奥沙利铂慢性神经毒性的改善作用，结论：温经通络、活血化瘀中药外洗治疗奥沙利铂慢性神经毒性疗效肯定。唐玉英［16］采用如意金黄膏外敷治疗奥沙利铂化疗后周围神经毒性反应，选择应用奥沙利铂化疗后出现周围神经毒性反应的患者，分为治疗组（45例）和观察组（40例），在常规应用B族维生素的基础上，治疗组应用自制如意金黄膏外敷，观察组使用热水袋热敷，结果治疗组疗效明显好于对照组。

3 小结

随着草酸铂临床运用范围和剂量的拓展以及患者对生活质量要求的提高，其所致神经毒性引起更多的关注，在现代医学对其毒性尚无规范的防治措施的前提下，中医药的独特作用日显突出。大多以补气、活血、温经药物为主，但对其药理病理的研究，尚待深入。此外，目前对外用中药治疗草酸铂所致的神经毒性的研究还不多,值得继续进行研究。

当然，目前还存在许多问题亟待解决，比如草酸铂方案化疗的病人对口服中药耐受较差，多次外洗或外敷对住院病人可行性不高等等。传统医学的非药物治疗，特别是针灸对脉络不畅的治疗有独到疗效，且无毒低创，可惜尚未见针灸治疗草酸铂所致神经毒性的报道。此外目前的研究均为基于复方的临床研究，缺乏对成方、单药的药理作用研究，也缺少基础研究的支持。而且在这些研究中，我们很难作出横向比较，这也缘于中医的辨证论治。因此在防治上缺少标准化的治疗，也很难标准化。虽然中医药防治研究还在初创探索阶段，但通过进一步的规范化研究，传统中医药在化疗解毒增效方面的优势将会更好地发挥。

[1] Rixe O，Ortuzar W，Alvarez M，et a1.Oxaliplatin，tetraplatin，Cis-platin，and carboplatin ：spectrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell lines of the National Cancer Institute'sAnti-cancer Drug Screen panel[ J ] .Biochem Pharmacol，1996，52 ：1855.

[2] 周际昌.实用肿瘤内科学[ M ] .北京 ：人民卫生出版社，2003 ：396.

[3] Cassidy J，Misset JL. Oxaliplatin-related side effects：characteristicsand management[J] .Semin Oncol，2002，29（5 Suppl 15）：11-20.

[4] Gamelin E，Gamelin L，Bossi L，et a1.Clinical aspects and molecular basis of oxaliplatin nenrotoxicity ：current management and development of preventive measures[J] .Semin Oncol，2002，29（5 Snppl15）：21-33.

[5] 杨兵，梁翠微，杜均祥，等.补阳还五汤加味防治奥沙利铂外周神经毒性19例疗效观察[J].新中医，2007，39(6)：81-82.

[6] 梁学书陈明聪陈德连林琪，等.益气理血愈风汤防治奥沙利铂所致外周神经毒性反应46例[J].中国中医药科技,2012，19（1）：35-36

[7] 董雪，张梅.加味黄芪桂枝五物汤防治草酸铂所致神经毒性观察[J].中医药临床杂志，2006，18(6)：563-564.

[8] 朱宝龙.温经汤防治奥沙利铂外周神经毒性疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2008，17(34)：532.

[9] 蒋太生，王晓庆，徐行，等.甘桂龙牡胶囊防治奥沙利铂神经毒性29例[J].陕西中医，2010，31(1)：13-15.

[10] 刘海哗，周洁.癌复康1号减轻草酸铂所致周围神经毒性临床观察[J].河北中医，2008，30(6)：597.

[11] 张汀荣，许晨，沈伟生，等.参附注射液联合肉桂防治奥沙利铂神经毒性疗效观察[J].中国药房，2006，17(20)：1570-1571.

[12] 赖义勤，陈乃杰，吴丹红，等.健脾益肾法预防奥沙利铂周围神经毒性27例[J].福建中医药，2009，40(5)：22.

[13] 郑海燕，郑辉宇，史丽民，李树侠，等.云南白药气雾剂治疗草酸铂神经毒性反应的疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2011,12(1)：59-60.

[14] 娄彦妮，贾立群，邓海燕，等.外用通络散治疗奥沙利珀化疗致周围神经毒性的临床研究[J].北京中医，2008，27(4)：258-260.

[15] 王玉霞，张霄峰.温经通络、活血化瘀中药外洗治疗奥沙利铂慢性神经毒性疗效观察[J].长春中医药大学学报，2009，25(4)：528-529.

[16] 唐玉英.如意金黄膏治疗奥沙利铂化疗后周围神经毒性反应的效果观察[J].当代护士，2009，10：59-60.