ICU病人镇痛镇静研究新进展

李 昶

(天津中医药学科，天津 300193

天津市第五中心医院重症医学科， 天津 300450)

本文就近年来国内外对于镇痛镇静现状、相关药物研究治疗新进展做一综述。

1 镇痛镇静的目的及意义

镇痛与镇静治疗是特指应用药物手段以消除病人痛苦，减轻病人焦虑和激惹，催眠并诱导遗忘的治疗。镇痛与镇静治疗并不等同，镇痛治疗是基础，镇静必须是在充分镇痛的基础之上帮助病人克服焦虑，增加睡眠和遗忘的进一步治疗[1]。同时，可以减少或消除患者对于在ICU治疗期间的痛苦记忆。减少甚至消除谵妄的发生，以减少患者因氧耗增加而造成的器官代谢负担的增加。近年来，镇痛与镇静治疗成为ICU常用治疗方案之一，以达到保持重症患者处于最舒适和最安全的状态[2]。具有免疫调节、器官功能保护作用，对病死率有一定影响[3-5]。此外，一项研究表明[6]以镇痛为基础的镇静治疗与传统意义的镇静治疗相比较，前者显著降低28d住院费用。

2 镇痛镇静的现状

2.1 镇痛镇静不足:研究表明[7]不适当的镇痛镇静治疗在临床上非常常见。一方面，镇痛镇静不足普遍存在。疼痛会使患者产生心理和生理的应激反应，导致氧耗增加、应激性溃疡、高凝状态等，对ICU患者恢复极为不利。一项研究表明[8]，对66例曾于ICU接受治疗患者的调查表明，12%患者认为难以忍受的疼痛是无法忘却的记忆。Payen[9]研究表明，机械通气患者随着机械通气时间的延长，疼痛评分(Behavioral Pain Scale，BPS)逐渐增高，表明患者对于疼痛的不良感受越来越强烈。Robinson[10]研究了髋部骨折镇痛不足与谵妄之间的关系，研究纳入术后发生谵妄、无谵妄各43例，结果显示无谵妄组镇痛有效性48.21%，而谵妄组镇痛仅为26.14%。由此可知镇痛不足可导致谵妄发生率增加。Weinert[11]所做的一项多中心调查报告显示，计划镇静策略在相当一部分医院ICU中并未得到良好实施。同样，对我国部分三级甲等教学医院的调查发现[12]近37.4%的ICU重症患者未给与任何镇静治疗，而接受镇静治疗的仅仅占不到15%。

2.2 镇静过度:另一方面，ICU内镇静过度也存在。Jecson[7]所做的一项荟萃分析表明，过度镇静发生率从2.8%-44%。Payen[9]研究表明，在法国44个中心参与的随机、对照、双盲试验中显示41%-57%患者发生过度镇静导致的严重的苏醒延迟。研究表明[13]过度镇静会导致患者机械通气时间延长、VAP发生率上升、深静脉血栓形成、住院花费及病死率增加。Bray[14]在研究了18例儿童病例后提出了“丙泊酚输注综合征”(propofol infusion syndrome，PRIS)这一概念，指长期大剂量应用丙泊酚而引发的以代谢性酸中毒、高脂血症、心力衰竭伴肝脏肿大并最终导致死亡的综合征。Carey[15]进一步研究发现 PRIS还包括横纹肌溶解、高钾血症、肾衰竭以及类似于布鲁戈登综合征的右心前区心电图异常改变等临床表现。

3 镇痛镇静药物治疗进展

3.1 阿片类药物:阿片类药物具有起效快、易调控、较少代谢产物蓄积以及费用低廉的优点。其多为相对选择μ受体激动剂。代表药物有芬太尼、瑞芬太尼及舒芬太尼、吗啡。研究表明[16-19]阿片类药物可能通过改变免疫反应致使感染的风险增大。还有研究[20]表明急性接触阿片类药物可抑制有丝分裂原刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，抑制自然杀伤细胞(NK)的细胞毒活性、抗体的产生、巨噬细胞的迁移和吞噬功能及 IL-2、IFN-γ、TNF-α 和 NO 产生。Saurer[21]研究表明吗啡通过活化大脑中的伏隔核多巴胺D1受体对NK细胞表达起调控作用。Zaborina等[22]研究了铜绿假单胞菌与阿片类药物的关系，结果表明，铜绿假单胞菌可以拦截并整合宿主应激时释放的阿片类物质，使其自身毒力增强。此外，Gay的研究[23]表明应用阿片类药物可明显抑制快眼睡眠，使患者丧失正常的昼夜节律从而导致睡眠紊乱。

3.2 苯二氮卓类药物和丙泊酚:苯二氮卓类药物通过与中枢神经系统内GABA受体的相互作用，产生剂量相关的催眠、抗焦虑和顺行性遗忘作用;其本身无镇痛作用，但与阿片类镇痛药有协同作用，可明显减少阿片类药物的用量。苯二氮卓类药物的作用存在较大的个体差异。ICU常用的苯二氮卓类药为咪唑安定(midazolam)、氯羟安定(lorazepam)及安定(diazepam)。临床剂量咪唑安定对中性粒细胞的呼吸爆发活动的影响有限，使用较高剂量时可影响中性粒细胞的功能。另有研究[24]表明咪唑安定对GFR和尿流速率没有显著影响。该研究还显示，丙泊酚是一种广泛使用的静脉镇静药物;特点是起效快，作用时间短，撤药后迅速清醒，且镇静深度呈剂量依赖性，镇静深度容易控制。丙泊酚亦可产生遗忘作用和抗惊厥作用。丙泊酚具有减少脑血流、降低颅内压(ICP)，降低脑氧代谢率(CMRO2)的作用。用于颅脑损伤病人的镇静可减轻ICP的升高。而且丙泊酚半衰期短，停药后清醒快，利于进行神经系统评估。丙泊酚增加大鼠肾脏近曲小管对钠和水的重吸收，可能是其对尿量影响的机制。相关研究[25，26]表明丙泊酚在脓毒症性休克时可显著抑制炎性因子的转录和释放，降低血清尿素氮和肌酐水平，对肾功能具有保护。丙泊酚是一种亲脂性镇静药物，其结构与Vit E相似，具有抗氧化作用，减少重要脏器的中的脂质过氧化反应。此外，严重创伤、应激反应情况下丙泊酚的负性肌力作用对心功能起到进行性抑制作用，可能参与了心律失常的发生。

3.3 右美托咪定:α2受体激动剂可抑制去甲肾上腺素能神经递质，抑制交感神经，具有较强的镇静作用。右美托咪定为一种新型镇静药物，具有α2受体的高度选择性，具有镇痛镇静双重作用，通过激活α2受体增强阿片类药物的镇痛效果，减少阿片类药物的应用计量。没有明显的心血管抑制作用。近年发现中性粒细胞内含有α2肾上腺素受体，α2受体激动剂可抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP的产生，从而调节免疫功能。Pratik等[27]对比右美托咪定和地西泮在重症感染患者中疗效，发现前者的早期应用可大幅度减低病死率和抑制内毒素引起的炎症反应。Sanders等[4]研究表明右美托咪定因其具有交感神经阻滞作用而可应用于治疗脓毒症高危因素的患者。Richard等[28]通过一项前瞻性、双盲、对照研究比较右美托咪定与咪达唑仑在气管插管患者镇静治疗中的应用，结果显示治疗组与对照组达到轻、中度镇静目标比例接近，但前者谵妄发生率比咪达唑仑组发生率低(54%vs 76.6%)，具有统计学意义。进一步研究显示，右美托咪定组平均脱机时间比对照组早2d，原因在于右美托咪定具有镇痛镇静双重作用。

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