维生素D与儿童健康的相关性研究进展

蔡琳，丁荣华

（云南省第三人民医院儿科，云南昆明650011）

·综述·

维生素D与儿童健康的相关性研究进展

蔡琳，丁荣华

（云南省第三人民医院儿科，云南昆明650011）

维生素D（简称VD）是一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，包括维生素D2和D3，两者在人体内都没有生物活性。过去VD主要用于小儿佝偻病和成人骨质疏松症的防治。近年来对VD的研究提出了新的理论和实践问题，其在儿科领域的应用范围日渐扩大，在保护儿童健康起到非常重要的作用。

维生素D；儿童；VD相关性疾病

近年来随着科学进步和人们对健康的要求不断提高，对VD的认识也进一步增强，了解到VD不仅影响钙磷代谢，而且具有广泛的生理作用，是维持人体健康、细胞生长和发育不可缺少的重要物质。如影响免疫、神经、生殖、内分泌、上皮及毛发生长等，并与多种疾病如心血管疾病、糖尿病、免疫性疾病、神经肌肉疾病、牛皮癣、肿瘤等密切相关，这也是我们平常所说的VD缺乏的非骨性并发症。据美国健康与营养调查研究(NHANES)的最新统计数据表明，美国90%以上的有色人种(黑人、西班牙裔、亚裔)和3/4的白人均缺乏VD。我国亦将儿童佝偻病列为国家重点防治的“小儿四病”之一。VD和钙磷代谢的研究进展，尤其是关于VD是激素类物质理论与实践，对于VD与儿童健康、与成人疾病关系等等都提出了很多新的课题。下面就与VD有关的疾病尤其是儿童方面的做一探讨，供大家临床工作中参考。

1 VD的来源和代谢

婴幼儿体内维生素D来源有三个途径：(1)母体-胎儿转运；(2)从食物中摄取；(3)皮肤的光照合成[1]。从严格意义上讲，VD并不是一种维生素，它并非只能从食物中摄取，通过紫外线照射皮肤后可以合成。我国的膳食结构中富含VD的食物很少，而且也没有像欧美国家一样在食物中进行VD强化，因此从食物中摄取VD剂量有限。而要通过紫外线照射获得足够生长发育所需VD，对新生儿以及婴幼儿来说显然是不现实且难以操作的。我国北方冬天气温低，紫外线较弱，日照时间短，再加上大气污染、暴露皮肤面积有限等均影响皮肤合成维生素D3。因此，给3岁以下尤其是1岁以内婴儿补充额外的VD很有必要。机体从皮肤合成或从食物摄取的VD主要储存在脂肪组织。

VD不是直接作用于靶器官发挥其生理作用的，而是吸收后进入血液与特异的球蛋白(DBP)结合后进入肝脏，经25-羟化酶作用形成25-羟化维生素D (25-OHD)，再经肾脏的1-a羟化酶作用形成生物活性很强的1,25-(OH)2D，其化学作用方式均类似于类固醇激素，生物效应由细胞内特异的受体(VDR)介导。VDR是一种核受体超家族成员，主要介导VD对靶细胞的生物效应，不仅分布在与骨钙代谢有关的小肠、肾和骨等组织，还存在于脑、肝、皮肤、牙齿等器官[1]。因此临床上给一个肝肾功能正常的健康婴幼儿一次肌注VD 220万IU或者VD 30万IU也不会引起低钙抽搐的发生。

2 VD不足和缺乏的诊断标准及影响因素

2.1 VD不足和缺乏的诊断标准VD的浓度只要不是太低，骨骼的矿化就基本不受影响。因此其对骨骼的益处主要是通过增加小肠对钙的吸收和抑制甲状旁腺(PTH)对骨钙的动员两方面来实现的。血清25-OHD水平测定对于VD不足、缺乏以及佝偻病的诊断最可靠。据报道，当25-OHD＞30 μg/L(即75 mmol/L)时，即可接近获得最佳的肠钙吸收效果，而25-OHD＜30 μg/L时，PTH开始升高[2]。因此，国际骨质疏松基金会将25-OHD达到30 μg/L作为VD的最低标准，其最佳为30～50 μg/L。在25-OHD达到20 μg/L后，肠钙的转运效率比20 μg/L以下时提高45%以上，所以20～30 μg/L被定义为VD不足；＜20 μg/L则为VD缺乏；＜10 μg/L则为严重缺乏。另有报道认为，成人25-OHD浓度＜50 mmol/L(20 μg/L)为VD缺乏，25-OHD浓度为50～80 mmol/L(20～32 μg/L)为VD不足[5]。对于婴儿和儿童，25-OHD浓度是多少为不足呢？到目前为止尚未形成统一标准和意见。

2.2 VD不足和缺乏的影响因素影响机体VD水平的主要因素包括：纬度、季节、年龄、肥胖与肝肾功能等。由于我国未在食物中添加VD，因此日照对中国人VD水平的影响非常明显。在高纬度地区及冬季，人们接受日照的机会较少；另外，户外活动时间的长短和暴露在日光下的皮肤面积也会影响VD的合成。即使在日照充足的夏季，防晒产品和措施的采用也会阻挡大部分VD的合成。如防晒指数为(SPF) 15的防晒霜就能导致VD合成水平下降至1%，因此，经常使用防晒产品的年轻女性VD缺乏的风险相应增加。由于昆明地区夏季是雨季，婴幼儿户外活动明显减少，因此不利于皮肤合成VD。年龄方面，随着年龄的增长，皮肤中合成VD的原料7-脱羟胆固醇逐渐减少，70岁时只剩下年轻时的25%，因此老年人更容易发生VD不足或者缺乏。由于VD是脂溶性的，容易被脂肪摄取并保留，所以肥胖也是VD不足或缺乏的危险因素之一。当然，如果肝功能或者肾功能受损，影响VD的合成和利用，不能给机体提供充足的活性VD，即1,25-(OH)2D，那么，VD缺乏或不足在所难免。

在临床工作中对有上述危险因素的患者，若伴有走路摇晃、协调性差、肌无力、肌痛或容易跌倒病史者，常提示VD水平已至缺乏，有条件的医院应常规检查25-OHD，并且及时使用VD2/VD3进行治疗，以纠正机体严重VD缺乏状态。

3 VD与临床相关的疾病

3.1 佝偻病众所周知，VD缺乏或者钙摄入不足均可导致儿童抽搐，但是VD缺乏性佝偻病和儿童期钙营养不足是两个不同的概念。前者虽然涉及钙磷代谢问题，但佝偻病绝不等同于缺钙。VD缺乏性佝偻病是缺乏VD引起的体内钙磷代谢异常，导致生长期的骨组织矿化不全，产生以骨骼病变为特征的与生活方式密切相关的全身慢性营养性疾病[5]。佝偻病不仅影响儿童的生长发育，也与VD缺乏的相关疾病有关，是我国儿科重点防治的四病之一。婴幼儿时期生长速度较快，尤其婴儿是一生中生长最快阶段，摄入不足、日晒时间短以及早产、疾病等等原因是造成营养性VD缺乏性佝偻病的重要因素，也使婴幼儿成为VD不足或者缺乏的高危人群，应该引起儿童保健医生、儿科临床医生以及家长们的高度重视。

3.2 VD与骨折VD在骨骼健康中的作用早已十分明确。儿童VD缺乏会导致佝偻病，成年后则称作骨软化症，其主要症状为骨痛、骨骼畸形与骨折。在骨质疏松的防治中也需要VD来促进钙的吸收和矿物质盐的沉积。但是目前对补充VD是否能减少骨折的发生还存在一定的争议。有分析认为25-OHD＞30 μg/L(优化值)时才能发挥VD减少骨折风险的作用。

3.3 VD与免疫调节及免疫性疾病[1,4]除调节体内钙磷代谢外，1，25-(OH)2D对免疫系统也有广泛作用。绝大多数与免疫系统功能有关的细胞都含有VD受体(VDR)；其对免疫系统的调节是多方面的，包括调节淋巴细胞的增殖、细胞因子的分泌等；在感染性疾病和免疫性疾病的发生、发展中起重要作用。1，25-(OH)2D还可促使单核细胞分化为巨噬细胞，后者是机体非特异性免疫的第一道屏障。临床中常见到营养不良的儿童更容易患呼吸道和消化道疾病，这也是非特异性免疫功能低下的具体表现。

3.4 VD与感染性疾病在VD不足/缺乏的病例中，如果巨噬细胞中CYP27BI羟化酶(这是人体内唯一确认的1,25-(OH)2D合成酶)没有足够的25-OHD作为底物，不能生成足够的1,25-(OH)2D，可导致巨噬细胞VDR与1,25-(OH)2D的合成减少，结果使受1,25-(OH)2D-VDR调节的抗微生物基因(即抗菌肽)不能充分激活，杀伤入侵微生物的将能力明显减弱。这些理论在有关人类结核杆菌感染率的Meta分析中得到证实。与同一人群中条件匹配的对照比较，活动性结核患者的血清25-OHD水平明显降低。临床工作中佝偻病以及营养不良患儿易患呼吸道感染和肺炎，应用VD和钙剂能明显减少患者呼吸道疾病的发生率，这也证明亚临床VD缺乏与反复呼吸道感染密切相关。

3.5 VD与Ⅰ型糖尿病Ⅰ型糖尿病是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，是儿童糖尿病的主要类型。VD与胰岛素功能密切相关，其活性降低导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少[1]。已有研究证实[4]，1,25-(OH)2D可延缓胰岛素B细胞的凋亡，同时也促进外周T细胞凋亡以减轻自身免疫反应，从而保护胰岛素B细胞，减低Ⅰ型糖尿病发病风险。因此，婴儿时期补充VD，可以通过调节免疫机制，保护或阻止正在进行的首发免疫过程，降低Ⅰ型糖尿病风险，有助于逆转儿童Ⅰ型糖尿病发病率增加的趋势。

3.6 VD与皮肤病1994年局部VD制剂获得美国FDA批准用于治疗斑块牛皮癣，开创了局部应用VD治疗皮肤病的新纪元。其作用机制与VD抑制细胞增生及具有免疫调节作用有关。研究发现1，25-(OH)2D能调节上皮细胞分化与增生，减少角化细胞增生，促进其分化，故对角化细胞紊乱性疾病如牛皮癣有效。

3.7 VD与代谢综合征代谢综合征(MS)是一组复杂的代谢紊乱，包括肥胖、血脂异常、高血压和糖尿病等，它的发病率在儿童中正在以惊人的速度增长[5]。VD不足可能是MS的危险因子。

3.8 VD与肥胖汪英等[7]测定不同肥胖类型的患者血清25-OHD水平，发现超重或肥胖者及腹型肥胖者25-OHD水平降低，血清25-OHD与体重指数及腰围呈独立负相关，提示肥胖与VD水平下降密切相关。肥胖者与非肥胖者相比，肥胖者血清25-OHD明显低于非肥胖者。因为在相同的光照条件下，肥胖者经皮肤合成的VD的生物利用度较非肥胖者下降50%，主因其脂肪组织较多，VD的分布容积扩大，VD又为脂溶性，脂肪组织对其有储留作用，故释放到循环血液中的VD减少，从而导致血清VD水平降低。

4 VD在儿科中的应用

世界各国普遍都较重视VD预防量的摄入。我国过去的预防量偏小(婴幼儿为200 IU/d，且从出生2月龄才开始)；近年来对成人VD缺乏的其他生物学标志(甲状旁腺素、胰岛素抵抗、骨矿化以及钙吸收)等的研究结果显示，200 IU/d补充VD是不够的。既然对成人都不够，对正在迅速生长发育的儿童尤其婴幼儿来说，就更无法维持血清25-OHD浓度达50 mmol/L以上了。有研究表明400 IU/d可维持纯母乳喂养儿血清25-OHD浓度在50 mmol/L以上[6]。在《维生素D缺乏性佝偻病防治建议》[5]中明确指出VD补充：婴儿(包括纯母乳喂养儿)出生后2周摄入400 IU/d至2岁。VD补充应包括食物、日光照射、VD制剂、VD强化食物等。如婴儿每日摄入500 ml配方奶，可摄入VD 200 IU左右。新的《婴幼儿及少年儿童VD缺乏和佝偻病的预防》建议[6]：(1)母乳喂养儿应在出生数天后补充VD 400 IU/d，持续给予，直到婴儿转奶后每天能摄入1 000 ml以上VD强化配方奶或全奶(12月龄以上儿童)为止。(2)所有非母乳喂养儿以及每天摄入强化奶粉或牛奶不足1 000 ml的较大儿童，应补充VD 400 IU/d。(3)具有VD缺乏危险因素的儿童如慢性脂类代谢异常以及长期服用抗癫痫药物者，400 IU/d的VD补充剂量可能不足，应摄入更高剂量的VD，并通过骨密度、25-OHD或甲状旁腺素(PTH)的测定来指导和调整补充VD剂量。据1990-1996年国家统计局、卫生部等组织全国儿童健康状况调查资料表明，我国城乡婴幼儿佝偻病患病率为26.7%，全国六省妇女卫生示范县调查，农村婴幼儿佝偻病患病率为38.4%，其中1岁以内为53.8%，这些调查结果提示佝偻病仍是婴幼儿的常见病和高发病，尤其1岁以内显著。

云南地处祖国边疆，属于高原地区，早晚温差大，日照时间短，紫外线强烈，照理是有条件对婴幼儿皮肤进行充分的日光照射的。但在临床工作中，我们发现婴幼儿营养不良的发病率尤其高，可能与云南少数民族多、科学喂养婴幼儿的技能不足、过早添加淀粉类食物，以及卫生环境差容易引起腹泻等有关。因此，对于1岁以内婴儿，尤其常患上呼吸道感染、肺炎和腹泻的婴幼儿，可以尝试一次性肌肉注射维生素D 20万IU或30万IU，3个月以后口服预防量，该方法不失为一种安全、有效、经济的好方法。对于2岁以上可以口服鱼肝油的儿童，可以根据儿童生长发育情况直接服用鱼肝油丸。另外，在补充VD的同时，适量补充钙剂也很重要。2岁以上儿童如每天饮用500 ml(每100 ml奶含钙120 mg)左右牛奶或配方奶，外加一个鸡蛋，则可不必补充钙剂。

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R153.2

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1003—6350(2013)01—0123—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0055

2012-03-08)

蔡琳。E-mail：549304296@QQ.com