Graves 眼病治疗进展

卜东明

Graves 眼病(GO)也称浸润性突眼是Graves 病最常见的甲状腺外表现，亦是一种难治的自身免疫性疾病。主要表现为畏光流泪、结膜充血水肿、眼球突出并活动受限，重者眼睑不能闭合，发生角膜溃疡、感染甚至穿孔失明。严重GO 不仅影响患者容貌，而且可因暴露性角膜炎、复视、视神经压迫、视力损害等并发症严重降低患者的生存质量，增加家庭及社会负担［1］。现就Graves 眼病治疗综述如下。

1 糖皮质激素

大剂量糖皮质激素冲击治疗疗效可靠、副作用少，现已成为治疗浸润性突眼的首选方法［2］，常用甲泼尼松龙500 mg，每周1 次静脉滴注，持续6 周后改为250 mg 每周1 次静脉滴注，持续6 周。重症患者可予以甲泼尼松龙500～1 000 mg，静脉滴注冲击治疗，隔日1 次，连用1～2 周。大剂量甲泼尼松龙冲击较常规口服强的松治疗Graves 眼病其临床疗效上升，不良反应明显降低，但甲基强的松龙长期使用副作用较大［3］，应予注意，剂量累积可引起严重肝损甚至死亡(发生率为0.8%)，值得警惕。

2 糖皮质激素联合免疫抑制剂

糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗Graves 眼病颇有报道，大剂量甲泼尼龙联合小剂量免疫抑制剂治疗GO 临床疗效显著提高，因为联合免疫抑制剂巩固治疗减少了病情反复，所以减少了总的治疗累积剂量，从而避免了糖皮质激素副反应的发生和发生程度，提高了患者对治疗的耐受性，且由于免疫抑制剂为小剂量，并未增加明显其他不良反应，治疗显效率增加［4］。总之不良反应较常规口服激素治疗相比有所下降，因此认为是值得临床广泛应用的治疗方法。具体方法为:甲泼尼松龙1 000 mg 静脉滴注，隔日1 次，3 次为1 个疗程，每月1次，给予3 次冲击治疗;甲氨喋呤7.5～10.0 mg，每周1 次口服;同时酌情给予安体舒通及丹参对症治疗，有助于临床疗效的上升。另有报道，患者在常规治疗甲亢的基础上口服醋酸泼尼松20 mg，每天3 次，从第8 周开始减量，每周减量5 mg，直至第12 周全部减完。从第8 周开始加用环磷酰胺40 mg口服，每天2 次，服8 周后停服［5］。目前治疗浸润性突眼主要通过抑制TGA 和TMA 的产生，抑制患者自身免疫反应的程度，使眼球回缩，突眼度降低［6-8］，单用泼尼松时，剂量偏大，副作用发生率增加，导致部分患者不能耐受而中断治疗，造成前功尽弃，影响疗效。环磷酰胺是一种免疫抑制剂，其抗免疫作用不如泼尼松强，但两药联用增强各自的免疫抑制作用，同时减少药物使用剂量，避免副作用的发生［9］。可见使用免疫抑制剂时剂量掌握应准确，用药疗程应到位，并严密观察用药后的反应，适时完成相关检查，防止顾此失彼。

3 霉酚酸酯与糖皮质激素

有资料显示应用霉酚酸酯(MMF)与糖皮质激素联合治疗浸润性突眼的研究［10-11］。常规MMF 治疗的初始剂量为每天1.5 g，然后改每天0.5～0.75 g 维持;同时口服泼尼松片每天每公斤体重0.8～1 mg，并逐渐减至最小维持量，维持3～6个月停药，有良好效果.霉酚酸酯治疗Graves 眼病的效果与甲泼尼龙相似，而不良反应明显减少，具有一定的优越性［11］。但由于MMF 价格昂贵，在一定范围内限制了它的使用，具体临床疗效有待进一步探讨，加强此方面的研究。

4 皮质激素联合奥曲肽

在Graves 眼病应用大剂量甲泼尼松龙冲击的同时联合奥曲肽治疗。现代研究认为糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用是治疗GO 最常用和最基本的方法，奥曲肽是生长抑素类似物，是人工合成的人体生长抑素八肽衍生物，能直接或间接地阻断类胰岛素生长因子(IGF-1)刺激球后组织增生的作用，并且对糖皮质激素不敏感或不能用糖皮质激素治疗的患者的球后软组织浸润有一定的改善作用，所以两者联合比单用大剂量甲基强的松龙冲击更能有效地提高治疗GO 的显效率，降低无效率［12］。

有研究报道奥曲肽联合常规疗法(抗甲状腺药物)治疗浸润性突眼，效果优于单纯使用常规疗法［6］。从理论上来说，生长抑素类似物有免疫调节作用，可用于GO 的治疗选择［13］，生长抑素是人体内具有广泛生物学活性的一种激素，由特殊的内分泌-D 细胞合成与释放，因能抑制垂体释放生长激素由之而来，人工合成的生长抑素类似物(somatostatin analogue，SSTA)比天然的生长抑素半衰期长，选择性强，作用更强大。

5 碘131 联合云克

131I 联合云克(99Tc 及亚甲基二膦酸盐)治疗浸润性性突眼可以有效减轻突眼症状［14］，且方法简便。131I 是目前普遍采用的治疗甲亢的手段，具有疗效确切，操作简便的特点［15］，因此越来越多的临床工作者开始关注131I 治疗后GO 的治疗。云克含有99Tc 及亚甲基二膦酸盐两种物质，其中99Tc 化学性质活泼，可通过得失电子，将体内自由基清除，一方面抑制病理性免疫复合物产生，另一方面促进损伤组织的修复。亚甲基二膦酸盐对前列腺素E、组胺以及白细胞均有一定的影响，可以有效抑制急性炎症反应，调节机体免疫功能［16］。在通过上述作用下，抑制葡萄糖葡聚糖生成明显减少，球后组织水肿及炎症消退，增厚的眼外肌得以恢复，眼病得到缓解。但是使用云克进行治疗时应掌握好治疗时机，应等131I 控制甲亢病情稳定后再给云克治疗［17］，从而显示临床疗效的可靠性，病情恢复的稳定性具有重要的价值。

6 单纯云克治疗

有报道单纯用锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐注射液治疗甲亢并发浸润性突眼，其治疗轻、中、重度突眼的有效率分别为100.0%，88.5%，70.6%(P＜0.05)，总有效率90.9%［18］，提示突眼程度与疗效呈负相关，即突眼越严重疗效越差。故有研究认为应等待甲亢症状、体征缓解后，再行锝［99Te］亚甲基二膦酸盐治疗突眼，可取的较好疗效［19］。

7 单纯碘131 治疗

131I 治疗甲亢合并突眼症总有效率为73.5%，且突眼疗效与甲亢治疗效果有显著相关性。在使用131I 治疗有效的甲亢患者中，突眼痊愈及好转者占83.6%［20］，与文献报道相似，采用131I 是治疗GO 的方法之一，但有研究显示131I 治疗GO 后有6.1%患者突眼恶化，多发生在治疗后的2 周～6 个月，其发生率远比外科手术低，在此值得共同研究。

8 局部治疗

曲安奈德是长效糖皮质激素，可减轻炎症细胞对眼眶内组织的浸润，减少眶内成纤维细胞的增生，从而改善眼球突出。因此，球后注射曲安奈德对于Graves 眼病具有较好的治疗效果，在患者局部注射后结膜充血、水肿、眼球浮肿及畏光、流泪、眼胀、眼痛等症状体征都有不同程度的好转甚至消失，且不良反应较少［21］。

对糖皮质激素不敏感或不能用糖皮质激素治疗的患者，可选用奥曲肽甲状腺内注射治疗［22］，总有效率可达75%［23］。且奥曲肽不良反应少而轻微。若与糖皮质激素联合用药，能否减少注射次数和糖皮质激素用量，缩短疗程，均有待临床进一步观察，这一结论仍需在大样本中进一步进行验证。

免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素等甲状腺局部注射治疗，亦可应用。因为环磷酰胺对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用［24］，可影响免疫过程的各个阶段，甲状腺局部注射免疫抑制剂能通过颈深部淋巴结或血液循环到达眼眶，减缓眼肌淋巴细胞浸润及眶内组织水肿，减少免疫复合物形成;或直接作用于甲状腺组织内淋巴细胞及免疫复合物，减轻自身免疫反应而达到治疗作用。

综上所述，Graves 眼病治疗应积极控制甲状腺功能，保持下丘脑、垂体、甲状腺轴的平衡，适当低盐饮食，避免强光折射，注意劳逸结合，坚持全疗程治疗，方有良好效果。

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