大环内酯类药物预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究进展

符沙沙，欧宗兴

(海口市人民医院呼吸内科，海南海口570208)

·综述·

大环内酯类药物预防慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究进展

符沙沙，欧宗兴

(海口市人民医院呼吸内科，海南海口570208)

急性加重是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者医疗费用支出和死亡的主要原因。近年多个临床研究表明大环内酯类药物对预防慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)有效，其机制涉及大环内酯类药物的抗菌活性、免疫调节、抗炎等作用，但使用大环内酯类药物也可导致耐药病原菌增加。目前，大环内酯类药物预防AECOPD的适用人群、使用的疗程和剂量仍有争议。

慢性阻塞性肺疾病；急性加重；大环内酯；抗生素预防

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，简称COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，呈进行性发展，与肺部对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。COPD是一种发病率和死亡率均很高的疾病，在全球导致死亡的疾病中排第四位，40岁以上的人群，COPD发病率明显增加。在美国，COPD占所有疾病死因的第五位，预计在未来10年将跃居第三位[1-2]。COPD已成为全球一个重要的公共健康问题。

COPD急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的主要特点是呼吸道和全身症状增多，如咳嗽、咳痰增多和或有脓痰、乏力、呼吸困难等。这种病情的急性加重是导致患者住院和死亡的主要原因。住院的AECOPD患者病死率高达11%，入住ICU患者病死率为11%～24%，而且约半数患者出院后6个月内将至少再入院1次[3]，由于AECOPD一年住院3次或3次以上的患者，5年生存率明显下降[4]。COPD频繁加重，加速患者肺功能恶化，延长康复时间，导致抑郁、焦虑症发病率增加，生活质量明显下降[5-9]。据估计，COPD患者50%以上的医疗费用用于AECOPD[10-11]。因此，预防COPD急性加重，成为治疗COPD的重要目标之一。

1 AECOPD的预防现状

近年来，COPD防治指南，如COPD防治全球倡议(GOLD)提高了医患对AECOPD的认识。在GOLD中，COPD治疗的一个重要目标是“急性加重的防治”。目前减少AECOPD的方法包括戒烟、接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗、使用长效抗胆碱能药、联合吸入长效β受体激动剂和糖皮质激素、肺康复治疗等。然而，上述措施最多只能使AECOPD减少40%[12-13]。 Hurst等[14]分析的一项大型观察性临床研究(ECLIPSE研究)结果显示，GOLD分期2～4期的COPD患者，尽管大多数正在接受特别护理及长期使用长效支气管扩张药与吸入糖皮质激素治疗，随访第1年中仍分别有22%、33%、47%的患者出现2次或多次急性加重，而且在这期间，各期分别有7%、18%、33%的患者因为AECOPD需要接受住院治疗。因此，我们需要进一步寻找安全地减少AECOPD的方法，因为这不仅能改善COPD患者的生存质量，而且能减少医疗费用。

2 大环内酯在预防AECOPD中的作用

预防性使用抗生素也是预防AECOPD的一种方法。早在1970年前，人们就进行了许多关于长期使用抗生素预防AECOPD的试验。Black等[15]对9项试验的系统评价研究发现，与安慰剂相比，预防性使用抗生素可降低AECOPD的发生危险(RR为0.91，95%CI为0.84～0.99)。该研究还发现，预防性使用抗生素可以略微减少COPD每人一年的急性加重次数。这些研究现在看来是存在缺陷的，而且在过去的30年，抗生素、细菌以及它们对抗生素的敏感性已经发生了很大变化。

目前已经发表了一些关于使用大环内酯预防AECOPD的临床研究。Suzuki等[16]在2001年公开发表的一项前瞻、随机、非盲、安慰剂对照研究中，109例COPD患者口服200～400 mg红霉素，1次/d，治疗1年。结果使用上述治疗方案的患者普通感冒、COPD急性发作均显著减少，因AECOPD住院的风险下降。尽管该研究的结果受到人们的关注，但由于非盲性使得该结果得不到推广。Banerjee等[17]观察了67例中-重度COPD，31例患者口服500 mg克拉霉素，1次/d，36例患者口服安慰剂，总疗程3个月。虽然该研究结果未显示抗生素能减少痰细菌菌落计数、病情加重频率或改善健康状况，但使用圣∙乔治医院呼吸调查问卷(SGRQ)评价，克拉霉素组患者的症状改善具有显著统计学意义。虽然这是一项双盲、安慰剂对照研究，但该研究仍存在不足，即治疗时间太短。

Seemungal等[18]发表的一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，中-重度COPD患者在常规治疗基础上，实验组(n=53)口服250 mg红霉素(2次/d)，对照组(n=56)口服安慰剂治疗，总疗程为12个月，结果表明，红霉素的使用与减少中-重度COPD患者病情加重频率显著相关。接受红霉素治疗的患者，距COPD急性加重再次发生的时间明显延长，但肺功能下降率没有变化。红霉素具有很好的耐受性，并无重大不利影响，很少出现耐药肺炎链球菌株。然而，用于评估的细菌培养数量较少，且在这项研究中大环内酯并不改变任何炎症指标。

虽然这些研究普遍支持长期使用大环内酯预防慢性阻塞性肺疾病急性加重，但其证据仍不充分。Albert等[19]报道了一项关于每日使用阿奇霉素治疗预防COPD加重的研究。共筛查1 577例受试者，其中1 142例病情严重程度相近的COPD患者在常规治疗的基础上随机分为两组：阿奇霉素组570例接受阿奇霉素250 mg/d，治疗1年，安慰剂组572例作为对照。结果提示阿奇霉素组较对照组距首次COPD急性加重的中位时间较长，急性加重频率较低，具有良好耐受性，但听力减弱发生率较高，而两组患者在导致发生死亡或重大不良反应事件方面差异无统计学意义。Pomares等[20]给予203例COPD患者常规治疗的基础上口服阿奇霉素500 mg，每周3次，坚持治疗1年，与对照组比较，提示阿奇霉素能显著减少COPD患者急性加重发生的频率及住院频率、天数，且通过比较治疗前后患者血细胞计数、肝肾功能、心电图等结果，同样发现长期阿奇霉素治疗具有良好耐受性。

然而，长期使用抗生素可能导致细菌耐药性的出现。在Albert等[19]的研究中，抗生素耐药性的监测是基于研究期间对患者鼻咽拭子的定期采样检测。与对照组比较，阿奇霉素治疗组细菌培养阳性率显著减少但耐大环内酯-细菌菌株百分比显著增加。上述结果难以解释鼻咽细菌定植的意义，因为鼻咽拭子培养不能替代痰或支气管肺泡灌洗培养。鼻咽细菌定植与AECOPD发生可能无相关性。但是该研究部分提供了AECOPD发生时的有关病原微生物，从而排除耐大环内酯-病原体使阿奇霉素组患者AECOPD发病率增加的可能。

3 大环内酯预防AECOPD的机制

细菌感染是造成AECOPD的重要原因，因此必要的抗生素治疗对COPD患者是有利的。大环内酯类抗生素(如罗红霉素、阿奇霉素等)除了直接的抗菌活性外，还具有抗炎及免疫调节作用[21-23]。Ou等[24]的研究提示罗红霉素可能通过减少NF-kB的激活、中性粒细胞的浸润和炎症细胞因子的释放抑制细菌内毒素LPS所致的大鼠气道炎症反应，并抑制其气道的黏液高分泌。大环内酯目前广泛应用于治疗弥漫性泛细支气管炎、特发性肺间质性纤维化、囊性纤维化等气道炎症性疾病[25]，其疗效似乎与它们的非抗菌作用关系更密切。目前，大环内酯预防COPD急性加重的确切机制还不清楚，在低剂量红霉素的研究中，该剂量时全身药物浓度低于普通呼吸道病原体的最小抑菌浓度。因此，可以推测红霉素的抗炎或免疫调节作用在COPD中的作用可能比其抗菌作用更为重要。但在这些研究中，患者痰或血清中炎症标志物并不减少[16-18]。虽然低剂量大环内酯类药物不具有直接的抗菌作用，但能提供间接作用，如改变生物膜的合成或增强细胞吞噬功能、肺泡巨噬细胞清除细菌等[26]。在一些的研究中，治疗剂量(250 mg/d)的阿奇霉素能减少鼻咽潜在的细菌病原体定植。因此治疗剂量的阿奇霉素由于大量的药物在细胞内积累尚可能具有直接的抗菌活性。

总之，大环内酯类药物，通过其抗菌及非抗菌作用能减少气道炎症，抑制呼吸道细菌定植，增强肺的防疫机制从而预防COPD的急性加重。

4 大环内酯预防AECOPD的适用对象、剂量和疗程

使用大环内酯类药物可减少COPD病情加重。确定适合该治疗的患者是关键。给予适当的支气管扩张剂和抗炎治疗，每年仍有2次或多次病情加重的患者，如果对大环内酯类药物没有禁忌，可视为潜在的合适的治疗对象。但使用大环内酯类药物预防而病情加重的患者，如果有细菌感染的临床依据而需要抗生素治疗，应给予非大环内酯类药物，如喹诺酮类，因为可能存在耐大环内酯菌株感染。阿奇霉素是否必须250 mg(1次/d)[19]或500 mg(3次/周)[20]已足够，仍是一个悬而未决的问题。目前具体疗程仍不清楚，但至少需治疗几个月才能有效果。随着大环内酯类药物广泛用于预AECOPD，会造成耐大环内酯类药物细菌菌株播散。因此需要大样本、更长期的临床研究用于评价其疗效和安全性。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0052

2012-06-26)

欧宗兴。E-mail：ouzongxing@163.com