MicroRNA与心脏疾病的研究进展

马莎，王玉璟

(1.长江大学临床医学院，湖北荆州434000；2.荆州市第一人民医院，湖北荆州434000)

·综述·

MicroRNA与心脏疾病的研究进展

马莎1，王玉璟2

(1.长江大学临床医学院，湖北荆州434000；2.荆州市第一人民医院，湖北荆州434000)

近几年来已经发现有多种miRNA在心血管系统中发挥了极其重要的作用。miRNA是一类长度约为18～24个核苷酸的单链RNA，通过与靶基因mRNA完全或不完全互补配对，介导转录后基因调控，参与细胞的增殖、分化、凋亡、个体发育以及机体机体代谢等多种生物学过程。在缺血性心脏病中，miRNA起着重要的基因调控作用，可以作为心脏疾病的检测指标和治疗工具，有望成为疾病治疗的新靶点。

miRNA；心血管疾病；探讨

微小核糖核酸MicroRNA(miRNA)是一种小的内源性非编码RNA分子，由21～25个核苷酸组成。这些小的miRNA通常靶向一个或者多个mRNA，通过翻译水平的抑制或断裂靶标mRNAs而调节基因的表达。miRNA的基因表达具有高度保守性，时空特异性，器官组织特异性，基因集簇现象。以往有研究表明，miRNA主要参与组织器官形成、造血、细胞增殖与凋亡、肿瘤生成等生物学过程，而最近的研究发现，miRNA参与调节心脏的生长发育，电重构和机械重构过程[1]。

1 概述

miRNA的发现已经改革了目前的细胞生物学和医学科学。miRNA家族中的新成员正在被发现，新兴的证据表明miRNA在广泛的发展进程中起了重要作用，包括细胞增殖、细胞周期、细胞分化、新城代谢、细胞凋亡、神经元细胞命运和基因表达、大脑形态形成、肌肉分化和干细胞分裂。而且大量研究表明，miRNA内稳态的改变与病理条件是有关联的。另外，miRNA的缺乏或过分表达已经与临床上一些重要疾病有关。目前，大量研究已经关注到miRNA在人类癌症和心血管疾病中的作用。在过去的几年中，关于miRNA的伟大发现和快述进程，我们有希望认为，miRNA在许多疾病的诊断和治疗上有着重大的潜力。

如上所述，miRNA被认为是基因表达的重要调控子。它们主要是抑制目标mRNA的转化，但最近的研究支持证明：在哺乳类中的miRNA主要是降低目标mRNA的水平[2]。最新研究证实，在人类中独特的miRNA基因数量已经超过了1 000多种，可能高达20 000种。据估计20%～30%的人类mRNA基因是miRNA的目标基因[3]。因此，可能认为在一定程度上，大多数mRNA是由miRNA调控的。miRNA的表达被高度调控，因此它们被认为具有免疫调节剂的功能[4]。近来，miRNA被认为是与固有性和先天性免疫应答有关。它们调节功能紊乱可能与多种疾病的发病机理有关[5-6]。

2 MircoRNA与心脏疾病

2.1 miRNA与心脏梗死(MI)心血管疾病是主要的死亡原因。心肌梗死通常导致心力衰竭(HF)，使得心肌梗死成为发病率与住院率的主要来源[7]。心肌梗死后细胞死亡促使炎性反应活化来清除这些死亡的细胞，引发心脏组织的重塑[8]。Dong等[9]研究发现在心肌梗死区miRNA-21的表达显著降低，而在边缘区的表达则明显上调。另外，在心肌梗死的模型中miRNA-1和miRNA-26的表达也明显升高，同时caspases-3的活性也明显上调[10]，提示miRNA-1和miRNA-26可能参与了心肌梗死后诱导的心肌细胞凋亡过程。Cheng等[11]的研究发现miRNA-21参与活性氧有关的心脏病，miRNA-21可以抑制过氧化氢介导的心肌细胞死亡和凋亡。miRNA-21的靶基因是程序性细胞死亡-4(PDCD-4)，其下游的分子是激活蛋白-1(AP-1)，AP-1是一种转录调节因子[12]，是决定在活性氧刺激下细胞生存或是死亡是主要信号分子之一。因此，miRNA-21通过抑制靶基因PDCD-4的表达，从而减轻对转录因子AP-1的活性抑制，对过氧化氢介导的心肌细胞损伤起保护作用。

2.2 miRNA与心律失常心律失常主要是由心肌细胞离子通道的功能异常所引发，最近有研究发现，miRNA表达异常也参与了心律失常的发生。Lu等[13]发现，将miRNA-1转染的到缺血诱导的心律失常大鼠模型中，可明显增加心率失常的评分和室速的发生频率。Chiang等[14]的研究认为：通过钙涌电压操作的T型钙通道(TTCC)是钙离子发生信号的来源，激活钙调磷酸酶-NFAT(核转录因子激活的T细胞)信号的级联反应和在压力负荷下促使心脏病理性肥大。Terentyev等[15]探索性的认为miRNA-1，肌肉中的特殊RNA，增加了心脏疾病的发生率，促使有收缩性钙通道调节功能紊乱和诱导单个细胞心律失常。在心肌细胞钙处理中miRNA的影响是复杂多变的，随着条件而改变，miRNA除了作用于钙通道外，对钾通道也有作用。将外源性miRNA-133a注入家兔肌细胞可导致长QT综合征，可能是与其抑制延迟整流钾通道的a亚基的表达有关[16]。

2.3 miRNA与心肌重构心肌肥厚是以电生理重塑为特征。有研究报道，HCN2/HCN4的表达上调是与显著的miRNA-1/miRNA-133水平降低相伴随的。在心肌肥厚的试验中发现：miRNA-1过量表达可抑制心肌细胞生长，从而抑制心肌细胞肥大，miRNA-21和miRNA-133也具有相似的功能[17]。miRNA-208是心脏特异性miRNA，主要是在心脏表达，但在肺脏中也有微量表达。Amisten等[18]研究发现miRNA-208-/-能够防止心肌细胞在受到过重负荷刺激下发生肥大，抑制β-MHC上调，避免心肌纤维化。miRNA-208主要是在出生后对β-MHC调节，miRNA-208是心力衰竭发生发展过程中联接应激信号与下游基因和蛋白表达的组织特异性连接点。

2.4 miRNA与心力衰竭心力衰竭是一种普遍的终末期心血管疾病，发达国家主要的死亡原因。心力衰竭中潜在的分子机制仍是模糊的，但是有一种观点认为慢性免疫系统活化与畸变miRNA存在于心力衰竭中[19]。在心力衰竭病人中miRNA-17～92簇成员数量增加。miRNA-17～92持续表达抑制BIM和p21蛋白，促使淋巴组织恶性增生和自身免疫[20]。这组RNA调控造血和免疫功能，在心脏发展中有重要作用[21]。定向抑制miRNA-17～92可以由于心脏和肺功能的缺陷导致死亡[22]。已经有报道报告：miRNA-17～92以结缔组织生长因子为目标，在心力衰竭中与不利的心脏重构有关[23]。在心力衰竭患者中T细胞和巨噬细胞增多，持续的免疫系统激活为特征。促炎因子及细胞因子与心脏病理性肥厚有关，短期激活细胞因子对于心肌损害是保护性的，但长期来看却是破坏效应。长期表达细胞因子对心肌不利，AngII、TNFα、TLR4、NF-κB不仅是心肌破坏的标志，但还通过JNK/p38信号通路诱导心肌功能紊乱、细胞凋亡和细胞纤维化。TLR4是心肌炎症的主要调控因子，NF-κB是心脏炎性信号的主要效应分子，TNFα和IL-1β在炎症反应中协同抑制心脏功能。

3 展望

近年来，关于miRNA在疾病发生发展中的研究迅速增加，有助于我们了解疾病的分子发病机制。目前已知的miRNA只是miRNA家族中的一小部分，对miRNA在基因表达调控中的作用仍知之甚少。只有掌握了miRNA和靶mRNA的表达调控机制，才有可能为疾病的治疗提供新的治疗策略。随着科研领域的迅猛发展，对miRNA不断深入了解，相信miRNA将具有广阔的临床应用前景。

[1]Callis TE,Wang DZ.Taking microRNAs to heart[J].Trends Mol Med,2008,14(6):254-260.

[2]Guo H,Ingolia NT,Weissman JS,et al.Mammalian microRNAs predominantly act to decrease target mRNA level[J].Nature,2010, 466:835-840.

[3]Perera RJ,Ray A.MicroRNAs in the search for understanding human diseases[J].Bio Drugs,2007,21:97-104.

[4]Ha TY.The Role of MicroRNAs in Regulatory T Cells and in the Immune Response[J].Immune Netw,2011,11:11-41.

[5]O'Neill LA,Sheedy FJ,McCoy CE.MicroRNAs:the fine-tuners of Toll-like receptor signalling[J].Nat Rev Immunol,2011,11: 163-175.

[6]O'Connell RM,Rao DS,Chaudhuri AA,et al.Physiological and pathological roles for microRNAs in the immune system[J].Nat Rev Immunol,2010,10:111-122.

[7]Lloyd-Jones D,Adams R,Carnethon M,et al.Heart disease and stroke statistics—2009 update:a report from the American HeartAssociation Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee [J].Circulation,2009,119:e21-181.

[8]Chan D,Ng LL.Biomarkers in acute myocardial infarction[J]. BMC Med,2010,8:34.

[9]Dong SM,Cheng YH,Yang J,et a1.MieroRNA expression signature and the role of micmRNA-21 in the early phase of acute myoeardial infarction[J].ASBMB,2009,284(43):29514-29525.

[10]Shan ZX,Lin QX,Fu YH,et a1.Upregulated expression of miR-1/ miR-206 in a rat modcl of myocardial infarctio[J].Biochem Biphys Res Commun,2009,381(4):597-601.

[11]Cheng YH,Liu XJ,Zhang S,et al.MicroRNA-21 protects against the H2O2-induced injury on cardiac myocytes via its target gene PDCD4[J].J Mol Cell Cardiol,2009,47(1):5-14.

[12]Lankat-Buttgereit B,Goke R.The tumour suppressor Pdcd4:recent advances in the elucidation of function and regulation[J].Biol Cell, 2009,101(6):309-317.

[13]Lu YJ,Zhang Y,Shah H,et a1.MieroRNA-l downregulation by propranulol in a rat model of myocardial infarction:a new mecha-nism for ischaemic cardioprotection[J].Cardiovasc Res,2009,84 (3):434-441

[14]Chiang CS,Huang CH,Chieng H,et al.The Cav3.2-type Ca2+channel is required for pressure overload-induced cardiac hypertrophy in mice[J].Circ Res,2009,104(4):522-530

[15]Terentyev D,Belevych AE,Terentyeva R,et al.Mir-1 Overexpression enhances Ca2+release and promote cardiac arrhythmogenesis by targeting PP2A regulatory subunit B56alpha and causing CaMKII-dependent hyperphosphorylation of RyR2[J].Circ Res,2009, 104(4):514-521.

[16]Xiao JN,Luo XB,Lin HX,et a1.MicmRNA miR-133 repres.sesltERG K+channel expression contributing to QT prolongation in diabetic hearts[J].J Biol Chem,2007,282(17):12363-12367.

[17]lkeda S,He A,Kong SW,et a1.MicroRNA-1 negatively regulates expression of the hypertrophy-associated calmodulin and Mef2a genes[J].Mol Cell Biol,2009,29(8):2193-2204.

[18]Amisten S,Melander O,Wihlborg AK,et a1.Increased risk of acute myocardial infarction and elevated levels of Creactive protein in carriers of the Thr-87 variant of the ATP receptor P2Yff[J].Eur Heart J,2006,28(1):13-18.

[19]Van de Vrie M,Heymans S,Schroen B,et a1.MicroRNA involvement in immune activation during heart failure[J].Cardiovasc Drugs Ther,2011,25(2):161-170.

[20]Xiao C,Srinivasan L,Calado DP,et al.Lymphoproliferative disease and autoimmunity in mice with increased miR-17-92 expression in lymphocytes[J].Nat Immunol,2008,9:405-414.

[21]Baltimore D,Boldin MP,O'Connell RM,et al.MicroRNAs:new regulators of immune cell development and function[J].Nat Immunol,2008,9:839-845.

[22]Ventura A,Young AG,Winslow MM,et al.Targeted deletion reveals essential and overlapping functions of the miR-17 through 92 family of miRNAclusters[J].Cell,2008,132:875-886.

[23]Schellings MW,Vanhoutte D,Almen GC,et al.Syndecan-1 amplifies angiotensin II-induced cardiac fibrosis[J].Hypertension,2010, 55:249-256.

R541

A

1003—6350（2013）03—0440—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.03.0192

2012-07-30)

王玉璟。E-mail：masha939@126.com