成人Still病实验室检查研究进展

朱钰力，荀春华综述，胡志坚审校

(九江学院临床医学院/附属医院检验科，江西九江332000)

·综述·

成人Still病实验室检查研究进展

朱钰力，荀春华综述，胡志坚审校

(九江学院临床医学院/附属医院检验科，江西九江332000)

成人Still病是一种病因不明的系统性炎性反应性疾病。其发病机制目前尚未阐明，临床表现复杂多样，常常出现漏诊、误诊，因此，具备高度特异性和敏感性的实验室检测指标尤为重要。本文就与成人Still病发生相关的血清铁蛋白、细胞因子、血液学、病原学等实验室检查作一综述。

成人Still病(Adult-onset Still's disease，AOSD)是一种病因及发病机制尚未阐明的罕见的系统性自身免疫性疾病，多发于年轻患者[1]。临床以间歇性发热、一过性的斑丘疹、关节炎或关节痛为主要表现，并伴有淋巴结肿大和肝功能受损等多系统受累的综合征。AOSD诊断比较困难，目前国内外比较公认的标准是Yamaguchi标准[2]，该诊断标准中有3条与实验室检测有关，且AOSD的临床表现复杂多样，容易误诊漏诊，因此，寻找高度特异性和敏感性的实验室检测指标尤为重要。

目前，大部分学者认为AOSD是一个系统性炎性疾病，组织学研究显示AOSD的淋巴结增生主要是由巨噬细胞、T-淋巴细胞等淋巴细胞侵润造成，且该增生的淋巴结不含肉芽肿和血清抗体，各种炎性细胞因子明显增高，如TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-17和IL-18等[3]；炎症反应过程同时伴随着血清铁蛋白的升高和血液学的改变[4]，该病的发生与各种感染有一定的关系[5]。可见，AOSD的发病过程中会发生炎性标志物的升高，本文就AOSD发病过程中涉及的血清铁蛋白、细胞因子和免疫细胞、血液学、病原学等实验室检查作一简要综述。

1 血清铁蛋白及糖化铁蛋白

铁蛋白由组织细胞－巨噬细胞系统产生，肝细胞破坏时释放增多，其作为一种急性时相反应蛋白，炎症反应时铁蛋白的浓度明显增加。在AOSD的发病过程中，IL-1β、IL-18、TNF-α和IFN-γ等细胞因子与铁蛋白的转录及翻译也有着密切的关系。研究表明，细胞因子可以通过诱导一氧化氮合酶(iNOS)的合成来促进铁蛋白的转录及翻译[6]。近来，血清铁蛋白及糖基化铁蛋白作为AOSD诊断和活动性的标志物受到广泛关注。有学者报道，接近70%的AOSD患者有高铁蛋白血症，Owlia等[7]研究显示38%的AOSD患者铁蛋白高于2000ng/ ml。AOSD患者铁蛋白水平在4000 ng/ml到30 000 ng/ml也很常见，最高甚至高达250 000 ng/ml[5]。多数研究认为，铁蛋白如果超过1000 ng/ml，即正常上限的5倍，则提示AOSD(正常范围40~ 200ng/ml)。在法国一个回顾性研究(49位AOSD患者)中将血清铁蛋白1000 ng/ml作为诊断指标，其敏感性达80%，特异性为41%[8]。同样，日本的一项研究提示其敏感性达82%，特异性46%[4]。并且，血清铁蛋白的水平与疾病的活动性相关，当疾病进入缓解期后铁蛋白水平下降至正常，很多临床医生把它作为评估治疗效果的指标。血清铁蛋白升高也见于其他疾病，如浸润性疾病(血色素沉着病、戈谢病)，感染(败血症、HIV)，恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤)和巨噬细胞活化综合征等，但是，AOSD患者的血清铁蛋白水平比其他自身免疫性疾病或炎症性疾病均要高[9]。

一个比铁蛋白在AOSD诊断中更具特异性的指标是铁蛋白的糖基化部分。糖基化是防止铁蛋白被蛋白水解酶类水解的过程，健康受试者糖基化铁蛋白占50%~80%，炎症性疾病时降低至20% ~50%，这主要是由于发生炎症时糖基化饱和，而AOSD时铁蛋白糖基化低于20%[10]，提示除了糖基化饱和机制外，存在其它的疾病特异性机制，如组织细胞－巨噬细胞系统对非糖基化蛋白清除能力下降[11]。研究表明，糖基化铁蛋白低于20%作为诊

断AOSD的指标，敏感性是78%，特异性达64%。联合血清铁蛋白1000 ng/ml及糖基化铁蛋白两个指标诊断AOSD，其特异性高达93%，敏感性为43%[4]。糖基化铁蛋白在疾病活动期及消退后几个月均降低，因此不能用于疾病活动期的监测或反映治疗的效果。虽然血清高铁蛋白血症在AOSD中应用了20多年，但是它的机制并没有完全被阐明。很多临床医生把铁蛋白同铁代谢联系起来，对于H亚型铁蛋白是符合的，而以L亚型增高为主的高铁蛋白血症是不适用的，高铁蛋白血症同铁代谢没有关系，并且可能甚至掩盖了潜在的铁缺乏[6]。近来的研究提示，促炎细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18和MCSF的调节作用可能将高铁蛋白血症同AOSD的发病机制联系起来，并且解释了靶向治疗后铁蛋白水平恢复正常[6]。

2 细胞因子及免疫细胞

近来，细胞因子已成为AOSD发病机制研究的一个热点。大量研究表明，AOSD主要是一个系统性的炎症和细胞因子级联反应过程[4]。AOSD患者ESR及CRP均升高。活动期未治疗的AOSD患者外周血和组织中Th1分泌的细胞因子占优势，Th1/Th2比例增高。Th1类免疫反应主要产生IL-2、IFN-γ和TNF-α等,这些细胞因子可以活化巨噬细胞和自然杀伤细胞，指导B淋巴细胞产生IgG2a亚型，并促进细胞介导的免疫反应[4]。此外，AOSD患者循环Th17细胞及血清中Th17分泌的细胞因子浓度显著升高，且与疾病活动性相关[12]。

TNF-α：在AOSD患者组织及血清中浓度均高于健康对照组，但与疾病的活动性无关。与发热、恶病质、滑膜炎、关节破坏、止血异常等临床表现有关，与CRP的水平相关[13]。可溶性白介素2受体(sIL-2R)：高水平的sIL-2R是T细胞活化的标志，Choi JH等[14]的研究表明，AOSD活动期sIL-2R水平显著升高，提示它可作为疾病活动性的指标。IL-6：AOSD患者血清中浓度增高，它与CRP水平、峰型热、斑丘疹和疾病的活动性及严重性相关[15]，并且，IL-6可通过肝脏促进铁蛋白及其他急性反应蛋白的产生。IL-8：是一种促炎细胞因子，发生炎症时趋化、激活中性粒细胞。在AOSD患者中浓度高于健康对照组，与疾病活动性无关。在AOSD慢性关节症状型患者中水平升高预测关节炎持续存在[13]。IL-18：IL-1家族的一个成员，是IFN-γ诱导因子，有激活自然杀伤(NK)细胞，促进T细胞合成的功能。IL-18协同IL-12及IL-15诱导Th1的成熟，产生其他的细胞因子如IL-1β、IL-8、M-CSF、TNF-α和IFN-γ等。IL-18被认为是包括IFN-γ、IL-6以及TNF-α等在内的炎性级联反应的启动因子[4]。尽管在Th1谱系发挥重要的作用，不同的环境下也可诱导和促进Th2介导的作用。大量研究表明，AOSD患者血清及滑膜液中IL-18浓度显著升高，且与疾病的活动性和严重程度明显相关，恰当治疗后恢复正常，可作为疾病诊断和治疗效果监测的重要指标[4]。并且它同高铁蛋白血症、关节炎、AOSD相关肝炎、CRP水平、中性粒细胞增多症等临床表现及实验室检查结果相关。Sugiura T等[16]认为，IL-18基因的多态性与AOSD有关，S01/ S01二体型人群AOSD发生率显著增高。此外，IL-18具有诱导Fas配体和p53途径促进淋巴细胞凋亡的功能，未经治疗的AOSD患者Fas和FasL水平高于健康对照组，并且也跟疾病的活动性有关[17]。Th17细胞及IL-17：Th17细胞是Th细胞的亚群，因产生IL-17而命名。Chen DY等[12]的研究显示，24个未治疗的AOSD患者外周血Th17细胞及IL-17水平显著高于健康对照组，有效治疗后下降至正常，提示Th17细胞及IL-17可作为疾病诊断和活动性的指标。大量的研究表明AOSD患者细胞因子IL-1β、IL-6和IL-18等明显异常。近来的研究显示IL-1β，IL-6诱导了Th17细胞从幼稚T细胞的分化，IL-21在Th17细胞产生中发挥了一个关键的放大作用，IL-23扩充和维持Th17细胞，IL-17可刺激单核细胞产生前炎症细胞因子如IL-1β和IL-6等，因此放大了炎症级联反应[13]。Wong CK[18]发现IL-18在SLE病人中诱导IL-17及IL-23的释放。而外周血中的Th17细胞，同IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18、IL-21和IL-23均同疾病的活动性相关。另外T细胞亚群CD4+CD25highTreg细胞(CD4阳性且高表达CD25的调节性T细胞简称CD4+CD25highTreg细胞)也与AOSD的发病机制有关联，AOSD患者该细胞百分率低于健康对照组，与疾病的活动性呈现负相关。并且，CD4+CD25highTreg细胞百分率越高预后越好，AOSD单周期型细胞百分比显著高于多周期型和慢性关节型[13]。

3 血液学检查

AOSD典型的血液学表现为：白细胞计数增加

(PMNs大于80%)，由骨髓粒细胞增生引起。Kontzias A等[15]对62个AOSD患者进行分析，发现50%的患者白细胞计数大于15×109/L，37%的患者高于20×109/L，有些病例，甚至高达50×109/L。疾病的活动期常有慢性病性贫血，发生率为59%～68%，一般为轻中度贫血(Hb＞60g/L),多是正常细胞性或小细胞正常色素性贫血，疾病缓解后血红蛋白浓度恢复正常[19]。反应性血小板增多常见。少于2%的病例会出现白细胞计数减少，增加了诊断的困难，值得注意的是，单独的白细胞减少，或者合并有贫血和(或)血小板减少，要警惕噬血综合症[20]，此病来势凶险，需要立即给予免疫抑制治疗[21]。凝血异常少见，主要为凝血酶原时间延长，DIC罕见。

4 病原学检查

多数学者认为，病原体感染为AOSD发病的诱因[15]。并且AOSD的很多临床表现(峰形热、淋巴结肿大和脾肿大等)与病毒综合征非常相似[5]。病毒同遗传因素共同作用于患者，如细小病毒B19、风疹病毒、埃可病毒、人类疱疹病毒6型、副流感病毒、EB病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒和腺病毒等[22]。细菌感染如肺炎衣原体、小肠结肠炎耶尔森菌、流产布鲁杆菌和疏螺旋体等也同AOSD相关。虽然感染是AOSD发生的诱因，但是AOSD患者所有的微生物检查结果都是阴性或仅显示曾经有感染[21]。V.Bagnari等[4]研究表明病原体HLA等位基因通过免疫途径作用于患者。

AOSD实验室检查的研究虽然取得了一些重要的进展，但至今尚未发现高度特异性和敏感性的诊断指标。目前，无论在实验室检查还是临床应用，还有许多工作需要去做。随着各交叉学科的深入研究及免疫学的迅速发展，AOSD的发病机制研究及诊断将会有所突破。

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R593.2

A

1674-1129(2013)01-0056-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2013.01.019

江西省科技支撑计划，编号20112BBG70035

朱钰力，女，江西瑞昌人，硕士，检验技师，主要从事临床实验诊断学工作。