铁代谢疾病检测的进展

王继贵综述

(中南大学湘雅二医院,湖南长沙410011)

铁代谢疾病检测的进展

王继贵综述

(中南大学湘雅二医院,湖南长沙410011)

铁是一种必不可少的微量营养物，因为它对足够的红细胞生成功能、氧化代谢及细胞免疫反应是需要的。本综述的目的是讨论铁代谢疾病诊断的进展。

铁调素；转铁蛋白；铁缺乏；铁过多

对于身体的各种生物学过程来说，铁是一种不可缺少的金属元素，包括红细胞生成、氧化代谢和细胞免疫反应[1]。因为没有一个被动的铁排泄机制，铁很容易聚积，而产生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，过量的铁会引起器官功能紊乱[2]。过去几年，对身体铁代谢分子机制的理解已有显著改变，通过认识铁调素(Hepcidin,Hepc)作为铁代谢的重要调节激素[3]，在诊断评价铁有关的疾病时，Hepc将起到重要的作用。本文将主要介绍铁代谢有关疾病诊断的进展。

1 铁代谢的动态平衡

人体自食物中每天吸收1~3mg铁，以平衡丧失的铁。调节食物铁自十二指肠中的吸收，在铁动态平衡中起着关键性的作用。食物中的铁以Fe2+形式在十二指肠上皮细胞中被吸收，透过上皮细胞的基底膜进入循环[1]。衰老的红细胞由网状内皮组织的巨噬细胞清除，它代谢Hb和血红素释放铁进入血液，通过类似的肠上皮细胞、巨噬细胞经由膜铁转运蛋白(ferroportin)输出Fe2+，通过负载Fe3+到转铁蛋白上[4]。

循环中的铁结合到转铁蛋白(Transferrin,Tf)上被运输，它保持铁以氧化还原惰性状态运输到组织。Tf有多种功能：它是血浆中主要负责对铁分布的运输蛋白质；Tf分子内有两个结合铁的位置，它对Fe3+有高度的亲和性。Tf结合的铁进入靶细胞通过受体介导的细胞内吞作用，Tf负载的铁高亲和性地结合到转铁蛋白受体(Transferrin receptor,TfR) 1上，这种复合物经细胞内吞，引发Fe3+自Tf释放，在铁分离之后，Tf对TfR1的亲和性显著下降，导致此复合物破裂，且分泌apo-Tf进入血液，重新捕获Fe3+[4]。

全身铁平衡必须紧密地调节，以防止铁缺乏和铁过量的有害效应。Hepc，一种循环的铁调节激素，由肝脏合成，已经显示出作为全身铁平衡的一种关键性调节剂。Hepc抑制自肠吸收食物中的铁及来自巨噬细胞由红细胞释放的铁[5]。Hepc水平的变化，可以调整体内铁贮存的总量及为红细胞生成可利用的铁。

2 铁调节激素

Hepc是2000年发现的一种低分子量的调节铁动态平衡的肽类激素。它在肝脏合成，是一种富含半胱氨酸的抗菌多肽，为机体铁稳态调控中的一种重要调节因子。与炎症性贫血、遗传性血色沉着病发病机理密切相关。Hepc通过与铁结合，抑制细胞内铁流出，不断地调节铁的摄取，以维持足够的铁用于红细胞生成[6]。Hepc过量，会降低铁吸收，防止铁再循环，导致血铁过少症，在炎症性贫血、慢性肾病及难治性铁缺乏性贫血中是一个关键性的病理作用[3]。Hepc表达降低，可以导致血铁过多，是遗传性血色沉着病(Hereditary hemochromatosis, HH)的一个表现，此病的发现、确定诊断和治疗监测，临床实验室起着关键性的作用[7]。

3 铁缺乏

在铁缺乏(Iron deficiency,ID)的情况下，血浆中

的Tf增加，但是只有当铁贮存耗尽及血清铁浓度＜40~60μg/dL时，它才能正确地反映铁状态，在无效的红细胞生成之前，它不能诊断ID。理论上讲，对铁有关疾病诊断的金标准是能够最准确地评估身体铁贮存的技术。在这方面，骨髓检查，确定可染铁的缺乏，仍然是ID诊断的金标准[8]。然而，骨髓检查是侵袭性的，且价格昂贵，在临床实践中的应用受限。几个血清标志物当前被用来估价个体体内的铁贮存，包括血清铁蛋白、铁、Tf、总铁结合力(Total iron binding capacity,TIBC)和转铁蛋白饱和度(Transferrin Saturation,TS)。

ID及缺铁性贫血(Iron deficiency anemia,IDA)可能来自于三个不同因素的相互作用：铁需要量增加、外部供应受限以及铁丧失增加。在绝对性ID时，身体铁贮存被耗尽；在功能性ID时(Functional iron deficiency,FID)，虽然铁贮存充裕，但铁不能快速调动到骨髓，以充分满足红细胞生成的需要。FID一个最重要的临床环境是在病人有慢性肾病时(Chronic kidney disease,CKD)，病人需要胃肠外补充铁，使其对给予的红细胞生成刺激剂(Erythropoiesis-stimulating agents,ESA)起反应，以纠正贫血；但是，它也可发生于许多慢性炎性疾病及腹部疾病时，包括胃癌和结直肠癌[9]。

红细胞分布宽度可能是ID诊断的最早指针及铁缺乏的红细胞生成的最早指针，而不是贫血。诊断ID的实验室检查还有平均红细胞Hb浓度、红细胞锌原卟啉、低色素性红细胞百分比、网织红细胞Hb浓度。然而，这些铁缺乏的改变，也可见于某些慢性病的贫血病人，因此难以区别。最佳的诊断方法是测定血清铁蛋白作为铁贮存的一个指针，及血清TfR作为组织铁缺乏的一个指针[10]。铁缺乏的治疗，开始总是用口服铁剂，因大量的血液丧失、铁吸收不良或对口服铁剂不耐受，这个治疗方法常常失效，因此可肠外给予右旋糖苷铁、葡萄糖酸铁或蔗糖铁。

4 铁过多

铁过多(Iron overload,IO)疾病是典型的隐伏性疾病，它不断进展，在临床症状发生之前，有时可出现不可挽回的终末期器官损伤。铁中毒的后果可以减弱或可以预防[11]。一些IO性疾病十分普遍(即HH和β-地中海贫血)，但是其他型非常罕见，了解这些疾病的病理生理学对疾病的诊断和鉴别诊断是有帮助的。

遗传性血色沉着病(HH)，在白种人中是最普通的遗传性疾病之一[12]，在1996年首先报告。最常见的遗传学缺陷是HFE基因G→A突变，导致HFE蛋白质中酪氨酸替代半胱氨酸(C282Y)。其他共同的HFE基因突变包括H63D和S65C，但是这些突变通常同IO无关。2000年，欧洲肝脏研究协会(EASL)所推荐的HH个体的分类中，在疾病的以下四个阶段检测C282Y纯合子：(1)有遗传学倾向，但是无其他异常；(2)IO，但是没有症状；(3)IO，有早期症状及(4)IO，有器官损害，即肝硬化。EASL也强烈推荐用TS作为一个过筛试验，用于HFE有关的HH的遗传学诊断：疑有IO的对象，应首先接受测定空腹TS及血清铁蛋白，仅在TS增加的个体中进行HFE检查；来自肝病门诊的病人，应当过筛TS及血清铁蛋白，如果TS增加，则应接受遗传学HFE检查。另一方面，EASL建议：HFE检查C282Y和H63D突变，应在所有用别的方法不能解释的血清铁蛋白和TS增加的病人中进行[13]。Moyer等[7]在HH病实验室评价一文中指出：血清铁升高、TS及铁蛋白提示HH时，这些结果也能表明其他型式的肝细胞损伤，如酒精性或病毒性肝炎或其他涉及肝的炎性疾病。在血清铁、TS和铁蛋白升高的背景下，在排除铁过量的继发原因之后，HFE基因评价是首选试验，以证实HH的诊断，然而，有5%~15% HH表型的病人，没有HFE基因突变。在这些情况下，需要做肝活检检查组织铁，或用新的物理检查法磁共振成象(MRI)和超导量子干涉装置估计肝和心肌中的铁浓度。

5 小结

从当前可利用的资料来看，似乎TS在诊断和治疗ID/IDA中的作用有限。另一方面，TS显然是一个有效的试验，用于过筛疑有IO和/或肝病的病人，进行HH的遗传学检查，不推荐在一般人群中过筛HH[14]。

Hepc，一种新发现的铁代谢的重要调节激素，在诊断和评价铁有关的疾病时，Hepc不久很可能会起到重要的作用。目前对Hepc的作用及调节铁代谢的认识，由于该试验尚未标准化，目前只用于实验室研究，欲进入临床实践，尚有许多工作要作，有待于大家共同参与。

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Progress of detection on disorder of iron metabolism

WANG Jigui.The Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011,China

Iron is an essential micronutrient,as it is required for adequate erythropoietic function,oxidative metabolism and cellular immune responses.The aim of this review is to discuss the progress of diagnosis on disorder of iron metabolism.

Hepcidin;Transferrin;Iron deficiency;Iron overload

文献标识码:A文章编号:1674-1129(2013)01-0046-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2013.01.016

王继贵，男，1937年生，湘雅二医院检验科原主任，主任检验师，研究方向为临床生物化学。