地屈孕酮治疗反复性早期流产效果观察

王建业，唐 宁，刘玉芬，郝天羽

(济南军区总医院生殖医学中心，济南250031)

反复性流产是指自然流产发生2次或2次以上的流产，发生率为1% ～3%［1］。其病因复杂，常见原因有胚胎染色体异常、免疫功能紊乱、黄体功能不足、甲状腺功能减退等。其中黄体功能不全者占复发性早期流产的23% ～67%［2］，临床上常应用黄体酮进行保胎治疗。2009年1月～2011年12月，我们对43例前次妊娠应用黄体酮治疗失败的患者应用地屈孕酮治疗，取得较好的效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择在我院生殖中心门诊治疗的反复性早期流产患者43例，年龄25～41岁;诊断为黄体供功能不全(黄体中期孕酮峰值28.62 nmol/L或子宫内膜活检与月经时间不同步，相差2 d以上)［3］，自然流产次数2次以上，均经黄体酮保胎治疗1～3次失败;男方精液检查正常，女方经子宫输卵管通液或造影诊断双侧输卵管通畅或至少一侧通畅。前次妊娠均在确认早孕时肌注黄体酮20～40 mg、1次/d，均在孕第38～87天出现阴道流血，自然流产或B超证实胚胎停育后流产。排除夫妇双方染色体异常、母儿血型不合、母体生殖道畸形、生殖道感染(包括弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及支原体和衣原体的感染)、自身免疫性疾病等。

1.2 治疗方法 患者均在B超监测卵泡指导下同房，排卵后第2天始口服地屈孕酮10 mg/次，2次/d;排卵后第15天，如尿妊娠试验阳性确诊为生化妊娠;孕第35天，B超检测宫内见妊娠囊为临床妊娠;孕第45天后，B超检测见心管搏动确认妊娠继续;均应用地屈孕酮保胎治疗至孕第70天，以后改为10 mg/次口服，1次/d。孕3个月时，多普勒检查闻及或B超见胎心搏动为保胎成功。如治疗过程中出现少量阴道流血，地屈孕酮可加至20 mg/次，2次/d，血止后1周减为原量。

2 结果

本组治疗过程中，6例分别于孕第41～69天出现少量阴道流血，经地屈孕酮加量治疗后，4例继续妊娠，2例分别于孕第57、82天阴道流血增多，B超胎心博动消失，行流产术。其余33例均顺利分娩，新生儿均未发现异常。治疗过程中，患者均未出现明显不良反应。

3 讨论

黄体主要功能为分泌孕激素，使子宫内膜呈分泌期变化，以利于孕卵植入及早期胚胎发育。黄体功能不足指月经周期中有卵泡发育及排卵，但黄体期孕激素分泌不足或黄体过早衰退导致子宫内膜分泌反应不良，发育延迟，不利于孕卵种植和胚胎发育。自然流产的主要内分泌因素之一是黄体功能不足，体内孕激素水平低下，干扰早期胚胎发育，发生反复性自然流产。

地屈孕酮是一种口服孕激素［4］，其分子结构与内源性孕激素相似，与孕激素受体有很强的亲和力。与其他合成孕激素相比，地屈孕酮无雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素作用，不会导致女胎男性化。研究［5］表明，黄体酮和地屈孕酮均能以剂量依赖方式诱导淋巴细胞生成孕酮诱导阻滞因子(PIBF);此作用通过淋巴细胞上的孕激素受体结合来实现，并可被孕激素受体拮抗剂米非司酮所抑制。PIBF影响涉及细胞和体液免疫系统的多个方面［6］，产生抗流产作用并抑制花生四烯酸的释放;PIBF可激活淋巴细胞合成非细胞毒性Th2型细胞因子IL-10，降低细胞毒性Th1型细胞因子的水平，并在母胎界面抑制NK细胞活性;另外，PIBF还有助于封闭抗体的合成［7］。动物实验［8］表明，地屈孕酮可阻止声压激发的流产，并检测到具有妊娠保护作用的Th2型细胞因子IL-4升高;此外，孕酮可降低IL-8、cyclo-oxygensase-2和单核细胞趋化蛋白-1的水平，从而稳定子宫内膜［9］。

本组患者在本次治疗前1～3次妊娠，在确诊早孕时均经黄体酮保胎治疗，但都在孕第38～87天发生自然流产;本次妊娠均在排卵后第2天即应用地屈孕酮补充孕激素治疗，除2例失败外余均获成功。其原因可能为地屈孕酮使母胎界面的孕激素受体充分激活，同时诱导封闭因子产生，Th1向Th2转化，减少母胎表面的NK细胞，促进母胎免疫耐受形成有利于妊娠。本组资料显示，地屈孕酮可有效治疗早期反复性自然流产，且在排卵后即开始用药。

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