超长促排卵方案在子宫腺肌病患者IVF-ET治疗中的应用

刘海萍，王海玉，盛连兵，郝天羽

(济南军区总医院，济南250031)

近年来，子宫腺肌病(AM)发病率呈年轻化及上升趋势，在自然人群中的发病率高达10%［1］。30%以上的AM患者合并不孕［2］，其原因为子宫蠕动增加或紊乱，影响精子运输、胚胎着床及胎盘发育［3］。体外受精—胚胎移植(IVF-ET)已成为治疗AM患者不孕的较好方法，但因患者子宫对胚胎的容受性和对妊娠的维持能力下降，导致IVF成功率降低和流产率增高。2007年3月～2012年6月，我院生殖中心进行IVF-ET治疗AM不孕患者67例，对比观察不同控制性超促排卵(COH)方案对AM不孕患者IVF-ET结局的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 AM不孕患者67例，均由妇产科专业超声医生2人重复超声检查确诊，并符合《WHO不育夫妇标准检查和诊断手册》不孕诊断标准;年龄27～40岁，平均33岁;不孕1～12年，平均5.55年。其中原发不孕31例，继发不孕36例;单纯腺肌症性不孕18例，合并子宫内膜异位症、子宫腺肌瘤或输卵管阻塞49例;患者共实施COH 98个周期，其中62个周期行IVF、36个周期合并男性因素行卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)。根据COH方案将患者分为短方案组(31个周期)、常方案组(35个周期)和超长方案组(32个周期)，三组患者年龄、不孕年限无差异。

1.2 促排卵方法 短方案组于月经第2～3天皮下注射醋酸曲普瑞林(GnRH-a，0.1 mg/支)0.05 mg/d，月经第3天开始使用促性腺激素(Gn)。长方案组前一月经周期第21～23天始皮下注射亮丙瑞林(抑那通，3.75 mg/支)1.3 ～1.8 mg，月经第 3 天达到降调节(超声检查卵巢无直径＞10 mm的卵泡，血清E2＜60 pg/mL)后开始应用Gn。超长方案组月经第3天皮下注射长效亮丙瑞林3.75 mg，间隔28 d后重复注射，共注射3次，最后1次注射后28～35 d开始使用Gn。

1.3 IVF过程 短方案和长方案组Gn启动剂量为重组人促卵泡激素(rFSH)150～225 U/d，超长方案组Gn单用人绝经期促性腺激素(HMG)225～450 U/d。4 d后阴道B超监测卵泡，根据卵泡发育情况及性激素水平调整Gn用量及类型。当3个以上卵泡直径≥16 mm或主导卵泡直径≥18 mm时，注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)10 000 U，36 h后行阴道B超引导下行取卵术，取卵后给予黄体酮40～60 mg/d进行黄体支持。取卵后4～6 h内根据男方精液情况行IVF或ICSI，取卵后72h行胚胎移植。移植后14 d查血清β-hCG水平，若≥50 U/L诊断为生化妊娠;移植后4～5周超声检查，如见宫内孕囊及心管搏动确诊为临床妊娠。

1.4 观察方法 记录Gn天数、Gn用量、应用Gn前子宫体积，超长方案组用GnRH-a前、后子宫体积的变化，hCG日E2水平、LH水平、子宫内膜厚度，获卵数、受精率、优质胚胎数，平均移植胚胎数、着床率、周期取消率、临床妊娠率和早期流产率等。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件包分析处理数据。所有计量资料均采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

短方案组HCG日血E2值(3 167±1 378)pg/mL、获卵数(9.6 ±5.9)个、受精率 74.68%、优质胚胎数(5.1 ±3.6)个、平均移植胚胎数(2.38 ±0.71)个、周期取消率3.23%(1/31)，长方案组分别为(3 456 ±1 545)pg/mL、(10.5 ±6.3)个、77.81%、(6.2 ±3.9)个、(2.29 ±0.46)个、2.86%(1/35)，超长方案组分别为(2 957±1 326)pg/mL、(8.3±5.5)个、73.65%、(4.8 ±3.7)个、(2.46 ±0.73)个、6.25%(2/32)，三组比较 P 均 ＞0.05。

短方案组 Gn刺激天数(8.5±2.3)d、Gn总量(2 356±760.0)U、移植日子宫内膜厚度(1.0 ±0.2)cm、应用 Gn 前子宫体积(87.5 ±45.8)mm3、临床妊娠率26.7%、hCG 注射日LH 水平(2.4±1.9)mIU/mL、着床率 13.9%、早期流产率 25.00%，长方案组分别为(9.1 ±2.4)d、(2 555 ±906.6)U、(1.0±0.2)cm、(78.6 ±36.9)mm3、29.4%、(1.2 ±1.0)mIU/mL、16.7%、20.00%(2/10)，超长方案组分别为(10.3 ±2.6)d、(3 421 ±1 268.8)U、(1.1 ±0.2)cm、(55.9 ±25.5)mm3、53.3%、(0.9 ± 1.1)mIU/mL、27.0%、6.25%(1/16)，超长方案组与短方案组、长方案组比较，P均＜0.05。超长方案组应用前子宫体积(86.7 ±44.9)mm3，应用后体积为(55.9±25.5)mm3，体积明显缩小(P ＜0.05)。

3 讨论

AM引发不孕是由多因素造成的，主要有子宫内膜—肌层界面(EMI)被破坏、失衡［4］，导致在位内膜雌、孕激素受体表达紊乱，使其不受甾体激素调节或调节机制不同，均可阻止胚胎着床［5］;免疫学的异常［6］，局部细胞因子及前列腺合成增加，使输卵管运送功能明显受损，影响精子、胚胎运送及着床;AM病灶中泌乳素(PRL)受体阳性率显著增高，引起体内性激素平衡失调导致不孕等。

AM 是雌激素依赖性疾病［7，8］，GnRH-a 与垂体上的特异受体(GnRH-R)亲和力高，使用GnRH-a后持续占用GnRH-R并移入细胞内，使细胞膜上的GnRH-R缺乏，抑制LH、FSH分泌，最终导致体内呈持续低雌激素状态;从而使AM病灶缩小、萎缩甚至消失，最终子宫体积缩小，痛经症状改善。本研究结果显示，GnRH-a治疗后患者子宫体积缩小，较治疗前差异有统计学意义(P＜0.05)。

GnRH-a可抑制内膜病灶生长，使子宫变软、局部循环改善;消除了因病灶刺激引起的子宫应激性升高，改善并提高了子宫内膜对胚胎的容受性，从而提高了妊娠率。有文献报道［9］，长时间应用GnRH-a可调节体内免疫活性，降低腹腔液内细胞因子(IL-1、TNF-α等)浓度，抑制腹膜局部炎性反应，加速内膜细胞的凋亡，从而改善子宫微环境，提高子宫内膜容受性，有利于维持妊娠至足月。Surrey［10］在IVF前用 GnRH-a治疗3～6个月，可提高种植率，增加继续妊娠率;Sallam等［11］发现，长期使用 Gn-RH-a对于卵巢无不利影响，并能提高妊娠率达4倍。本研究也发现，超长方案组获卵数及优质胚胎数无明显减少，临床妊娠率显著高于短方案及长方案组。但GnRH-a可直接抑制卵巢功能，短期内卵巢对外源性Gn的反应阈值较大，使超长方案组Gn天数和Gn用量增加。本研究超长方案中平均每天使用 Gn 4.4支，Gn总量平均达45.6支，多于其他两组，但因用HMG促排卵，并不增加患者的经济负担;同时，用HMG促排卵可适当补充LH，支持内膜发育，改善容受性。本研究显示，AM患者使用Gn-RH-a治疗3个月，IVF助孕的临床妊娠率为53.3%、早期流产率为6.25%。提示AM伴不孕症患者经长效GnRH-a治疗3个月后临床妊娠率升高，自然流产率降低;而HMG的应用，既可以明显降低患者费用，又可以适当补充LH提高子宫内膜容受性。因此，对于AM合并不孕症患者，超长方案是一个经济有效的治疗方案。

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