高尿酸血症与心血管疾病关系的研究进展

洪 冰，王连环，林祥灿

(海洋石油总医院，天津 300452)

近年来，随着高蛋白、高嘌呤食物摄入增加及利尿药、阿司匹林等药物的广泛应用，高尿酸血症(HUA)的发病率明显升高。临床已发现，HUA除可导致痛风外，还与冠心病、高血压病、心力衰竭等心血管疾病密切相关。现将近年来HUA与心血管疾病相关性的研究进展作一综述。

1 HUA的概念和成因

HUA是以体内嘌呤代谢紊乱、尿酸增高为特征的疾病。人类体内尿酸由外源性和内源性两部分组成，自富含核苷酸的食物中分解而来的属于外源性，而从体内合成和核酸分解而来的为内源性。内源性的嘌呤，经黄嘌呤氧化酶在肝、肠作用下形成最终降解产物。人类尿酸库约有1.2 g，其中2/3经尿排出1/3由肠道内排出(或在肠道内被细菌分解)。尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物，血尿酸浓度的高低取决于体内嘌呤合成量、食入量和尿酸排出量之间的平衡状态。任何原因引起的尿酸生成增多和(或)排泄减少，都会导致血尿酸浓度升高。人体血尿酸水平受其产生和排出的多少及某些病理生理因素的影响，与尿酸摄入量关系不大。目前，国外HUA的定义为血尿酸男性≥416 μmoL/L、女性≥360 μmoL/L，国 内 以 ≥ 420 μmoL/L 为 标 准［1］。HUA形成的常见原因有以下两点:①尿酸生成增多:主要由外源性嘌呤摄入过多或嘌呤代谢过程中酶的缺陷所引起。②肾脏尿酸排泄减少:包括肾小球尿酸滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管尿酸分泌减少以及尿酸盐结晶在泌尿系统的沉积。

2 HUA与冠心病流行病学的关系

2.1 尿酸增高是冠心病的独立危险因素 目前越来越多的研究证实，尿酸增高是冠心病的独立危险因素。Kim等［2］对26项前瞻性队列研究进行Meta分析后发现，HUA明显增加冠心病事件发生的风险，是冠心病的独立危险因素。另有国外研究证明，HUA是代谢综合征的组成部分;大量流行病学证据和临床研究显示，HUA与心血管事件的发生率及病死率相关，是心血管事件的独立危险因素［3］。美国第三次全国健康及营养状况调查(NHANESⅢ)研究结果显示，血尿酸水平＞357 μmol/L是冠心病的独立危险因素［4］。黎声飞［5］发现，冠心病组 HUA 患者较对照组明显增多，支持HUA是冠心病的独立危险因素。至于HUA导致冠脉粥样硬化的发病机制，基础研究认为，尿酸沉积于血管内皮可直接损伤血管内膜，或通过诱发炎症反应、产生氧自由基而损伤血管内膜;国内临床研究发现，血尿酸水平越高，血管内皮功能越差，进一步证实血尿酸是冠心病的重要危险因素［6］。在急性冠脉综合征中，尿酸也扮演着重要的角色。一项对212例急性冠脉综合征患者的研究显示，不稳定至心胶病(ACS)组血尿酸明显升高，与对照组比较差异有统计学意义;在控制其他变量因素影响后，血尿酸与ACS组冠脉评分呈显著相关性。说明血尿酸作为反映动脉粥样硬化斑块炎症反应的标志，是ACS的危险因素之一［7］。

2.2 血尿酸水平与冠脉病变程度和预后呈正相关

2.2.1 HUA致冠状动脉硬化的机制 近来研究及荟萃分析进一步证实，HUA增加心血管事件的危险性，且独立于传统的心血管危险因素之外，机制可能与尿酸水平增高促进氧化应激、导致内皮功能障碍及血管平滑肌细胞增殖，进一步导致心室重构、慢性心力衰竭、猝死等严重并发症有关［8～11］。心血管系统中产生尿酸的部位主要是血管壁，血中尿酸水平增高有可能是机体试图通过内源性氧化剂如尿酸的产生来保护自身免受自由基的毒性作用，同时尿酸结晶又可引起炎症反应［7］;尿酸可直接损伤血管内膜，通过促进血小板黏附聚集、影响凝血纤溶功能及嘌呤代谢途径而促进血栓形成。HUA时，氧自由基生成增加，并参与炎症反应［12］，可使低密度脂蛋白发生过氧化，而氧化型低密度脂蛋白可致动脉粥样硬化;氧自由基可激活单核细胞和血小板释放炎性细胞因子、趋化因子等，促进血管平滑肌增生、内膜增生、内皮细胞脱落和血小板黏附，形成不可逆斑块和血栓;氧自由基还可损伤内皮细胞，使脂质容易进入血管内皮细胞并促进其释放内皮素、表达黏附分子，促进粥样斑块形成。另外，HUA时，尿酸盐沉积于血管壁，可直接损伤血管内膜而导致动脉硬化［13］。以上机制可能与HUA导致冠状动脉粥样硬化有关。最近流行病学调查显示，HUA与冠心病病死率呈正相关。

2.2.2 尿酸水平与冠状动脉的病变程度相关 王品晓等［14］对388例冠心病患者的研究显示，随血尿酸水平增高，冠状动脉病变从单支、双支向多支递增;在控制性别、年龄、吸烟、高血压、血糖、TC、LDLC的影响后，线性回归分析仍显示HUA与冠心病病变程度密切相关。另外一项国内对156例冠心病组和对照组的研究显示，冠心病组血尿酸水平明显高于对照组，且随冠状动脉病变程度加重，血尿酸水平逐步升高［15］。揭示说明血尿酸水平与冠状动脉病变程度呈正相关。

至于HUA对男性和女性影响有所不同的原因，大量流行病学研究考虑与雌激素水平有关。一项临床研究发现，HUA组较健康对照组血清VLDL上升，提示HUA组发生了与心血管疾病相同的脂类代谢改变，此从分子水平反映了HUA与心血管疾病的联系。根据上述研究推断，雌激素对不同性别患者HUA导致的动脉硬化也会造成不同的影响。张晶等对647例冠心病患者和对照组根据性别进行了对照研究，其中Gensini评分系统用于定量评定各支冠脉的狭窄程度，结果显示HUA与冠心病发生的关系亦存在性别差异，女性患者的HUA比例高于对照组，且HUA仅在女性是冠心病发生的影响因素;Logistic回归分析显示，与女性非HUA者相比，女性HUA患者年长5岁时其冠心病发生危险增加1.78倍。此可能与雌激素的保护作用有关。Freedman等研究发现，很多HUA患者易发生冠心病，并以心肌梗死为主，血尿酸水平每增加3 μmol/L，女性死亡率及缺血性心脏病相对危险增加1.48倍。因此，尽管对女性患者群体的现有分析不支持对年龄调整后HUA与冠心病的发生存在关联，临床诊断中亦应重视高龄女性HUA患者发生冠心病的危险。

2.2.3 HUA与冠心病的预后相关 HUA是否是冠心病病情的独立预测因子尚存在争议。有报道患者血尿酸水平每增加59.48 μmol/L，其因心血管及缺血性心脏病病死的危险性增加1%［16］。国内研究显示，HUA确实是冠心病较为显著的危险因素，是其病变程度的一个预测因子;长期HUA与冠心病(包括急性心肌梗死)的发病存在一定关系，尤其在合并其他冠心病易患因素时更为显著，同时也对冠心病患者的预后产生影响［17］。新近研究报道，血清尿素水平与冠状动脉粥样斑块稳定性密切相关，有可能作为评价冠心病患者斑块稳定性的分子生物标志物。

3 HUA致高血压的流行病学研究

3.1 HUA导致高血压的机制 尿酸增高引起高血压的发病机制可能与慢性HUA抑制肾素—血管紧张素系统兴奋和下调神经型一氧化氮合成酶表达有关［18］。Johnson 等［19］证实，HUA 可抑制内皮一氧化氮释放、引起血管收缩，进而导致血压升高，晚期则产生盐敏感的肾依赖性高血压。同时，高血压可能成为HUA的促发因素，原因之一为引起大血管病变、微血管病变，使组织缺氧，血乳酸水平增高，与尿酸竞争排泄，最终导致血尿酸水平增高;二是部分高血压患者在长期使用噻嗪类利尿剂后血容量减少，使尿酸重吸收增加，引起 HUA［20］。另外。由于尿酸增高，尿酸结晶本身对小血管内膜有损害，又可加重高血压并促进并发症的发生，造成恶性循环。

3.2 血尿酸水平与血压分级和靶器官损害的关系尿酸盐作为炎性物质，可刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂、刺激肥大细胞、激活和促进血小板聚集、血栓形成，而由血小板释放的细胞因子可促使血管平滑肌增生。有研究证实，随血压分级的增高，血尿酸水平逐渐增高。王小婕等［21］研究显示，老年高血压患者血尿酸水平明显高于同龄无高血压者，其水平随血压分级升高虽无统计学变化，但有增高趋势。郝雨民［22］将原发型高血压患者298例按照尿酸水平分为HUA组77例和正常尿酸组222例，结果发现HUA组左心室肥厚、脑梗死、肾损害、视网膜病变等靶器官损害的发病率显著高于正常尿酸组，可见尿酸与高血压靶器官损害的发生有关;调整年龄、性别、吸烟、饮酒、肾小球滤过率等危险因素的影响后，尿酸与靶器官损害发生的联系依然存在。

4 HUA加重心力衰竭的流行病学研究

4.1 HUA加重心力衰竭的机制 发生心力衰竭时，血液低氧状态会使糖酵解增加、三磷酸生成减少，而三磷酸腺苷的消耗可促使嘌呤降解为黄嘌呤、次黄嘌呤、肌酐和尿酸，随心力衰竭程度的好转，患者血尿酸浓度会相应下降;患者氧摄入量降低、氧分压下降，使黄嘌呤氧化酶基因表达增强，黄嘌呤氧化酶被激活，促使腺嘌呤降解为肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤和尿酸;患者心排血量减少、肾灌注不足、肾小囊内压下降，导致肾素—血管紧张素系统激活，肾脏对尿酸和钠的重吸收增加、尿酸排泄受到抑制，导致血尿酸水平升高。慢性心衰时交感神经兴奋，儿茶酚胺类神经递质及肾血流增加，并参与炎症反应;而尿酸通过对细胞膜结构中不饱和脂质的过氧化作用，使细胞膜结构和功能受损，从而导致心肌病变、心肌代谢障碍，引起心肌舒缩功能障碍、心功能不全。

4.2 血尿酸水平与心衰的严重程度和预后相关大量临床研究表明，慢性心衰患者血尿酸水平显著高于健康对照组，且随心功能分级升高水平显著升高。国外研究［9］证实，慢性心衰时血清尿酸水平显著升高，并与心衰严重程度和不良预后独立相关。田胜国等将56例心衰患者按心功能NYHA分级分为Ⅱ级18例、Ⅲ级24例、Ⅳ级14例，结果发现患者血尿酸水平与心功能恶化程度相关，提示血尿酸水平可反映病情及预后。刘喜等［23］研究显示，冠心病心功能不全组HUA发生率(46.15%)明显高于心功能正常组(15.20%)，P ＜0.01;随心功能不全程度加重，HUA 发生率显著升高。提示血尿酸水平与冠心病心功能不全严重程度呈正相关，其测定对心功能不全预防及早期治疗有指导意义。

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