治疗药物安全性评价的研究进展

袁 芳（解放军第59中心医院药剂科，云南 开远 661600）

治疗药物安全性评价的研究进展

袁 芳
（解放军第59中心医院药剂科，云南 开远 661600）

本文通过对治疗药物安全性评价的概述，阐述了病理毒理学及基因组学在药物安全性评价中的应用，并分析了我国治疗药物安全性评价的现状，对未来的治疗药物安全性作以展望。通过对治疗药物安全性评价进展的综述，旨在表明药物安全性评价的重要性以及国际一体化的趋势。

治疗药物；安全性评价；研究进展

药物安全性评价是指为评价药物的安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性实验。药物的安全性评价对判断一种药物能否进入临床研究，预测临床研究的风险程度和为临床研究提供重要的安全性依据起着重要的作用。

由于药物的不安全使用，致使大量患者病情更加严重，甚至死亡。20世纪曾经出现过大量的药害事件包括30年代美国的“磺胺酏剂”事件，50年代法国的“有机锡中毒”事件，60年代德国的“沙利度胺”反应停事件，70年代日本的“氯碘喹啉”事件等，这些药害事件引起了国际对治疗药物安全性评价问题的广泛重视。

药物的安全性直接关系到人们的生命安全，为了确保治疗药物安全性评价的严肃性和科学性，很多国家开始制定治疗药物安全性评价的标准，大大加强了药物安全性评价规范执行的力度，针对新药研制过程中的各阶段包括临床前实验研究、临床人体实验研究、新药批准上市后的不良反应监测等均制定了相应的安全性评价规范。目前，规范化的药物安全性评价以国际上药物开发合作以及相互认可对方药物研究结果为前提。我国食品药品监督管理局（SFDA）依据我国现阶段国情和医疗体系实际情况，制定了治疗药物安全性评价安全的质量标准规范。

药物安全性评价的目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据，是评价药物安全的标准。药物的安全性、有效性和可控性是药物的基本性质，无论对于制剂研发还是制剂监管者，药物的安全性都作为首要考虑的方向和目标。

1 毒性病理学在安全性评价中的应用

传统意义上的治疗药物安全性的评价中毒性病理学的研究是最为常见的。急毒性实验、长期毒理学研究实验、导致畸形实验和致癌实验都离不开毒性病理学的检查诊断，实验持续周期越长，毒性病理学检查的结果对药品安全的检查越重要[1]。毒性病理学研究主要从器官、组织、细胞、亚细胞、分子层面展开，实验研究的动物在给予外界试验条件后，引起的一系列的生物组织形态结构的变化差异，阐明试验外加条件及因素引起形态学意义上变化的量效关系。分析靶器官、靶部位在变化过程中的致损机制，为药物安全性评价提供形态学依据和结论。

2 基因组学在治疗药物安全性评价中的应用

安全性评价（包括免疫毒性、神经毒性等的研究）的传统要求规定：使用整只动物、这种方法虽然有效且比较经典，但是需要的试验时间较长，耗费才力，物力，且效率低。新药研发的进程的加速及工业产业化的发展速度，药物污染物的因素和种类日益增多，传统的测量药物安全性的方法和手段已经过时，并面临淘汰。因此寻找安全性评价药物的新方法是我们医药人首要解决的问题。随着人类基因组计划的进行，新的生物学技术为毒理学研究开辟了平台。其中以DNA微阵列为发展最为迅速的代表，这项技术能够同时检测几千甚至上万组基因的表达变化，并大规模的分析这种表达情况[2]。因此，基因组学可以更全面的研究药物的毒理机制，为研究治疗药物的安全性的评价提供新的技术平台和手段。

2.1 药物使用安全及药物毒物作用机制研究

药物毒性研究要求才用使用大量试验级别的动物，实验周期较长，工作量大且繁琐，但是实验结果所表现的动物各种生态学的改变和指标结果通常较复杂，不显著不直接。实际上，毒性对于动物接受组织的正常功能的干扰，就是毒性能够改变基因数目的结果。与毒性基因的相关表达变化比病理学表现出来的信号更早出现，DNA微阵列所确定动物组织及器官的基因表达，可以讲药物的作用及基因的变化情况全部显示出来，为了解药物的作用机制提供更加确切的线索。

毒性反应的预测可以确定药物对集体的作用机制，也可以进行对动物基因作整体分析。作用机制相近的毒性化合物可以诱导动物器官、组织并产生相似基因表达谱，基因表达模式的不同能够区别不同作用的化学物质。如何能够建立足够多的已知化合物毒性作用信息的数据库，已成为今后研究的关键之处。在开发新化合物的过程中，将基因表达谱和备案的基因指纹相比较，就可以推断出新药物和新化合物是否具有与某种基因相似的毒性，以此来判断并预测化合物的毒性。

2.2 混合物的联合毒性效应

大多数环境物质都是混合物，而这些化合物可以在机体里彼此作用，从而影响各自的毒性或综合毒性。混合化学物质与已知的有遗传性质的毒性物质的基因的表达相互比较就能够判断这种化合物的协同及拮抗作用。基因谱图技术的应用对混合物的毒性应用作分析比较，可以成为研究新的毒理学意义上的研究目标和研究手段[3]。

2.3 探索新生及新合成的生物标志物

生物标志物的研究在毒理学领域成为最热点的研究课题，是研究毒性与机体作用，及基因表达的手段。借助新型的技术，通过基因的方法可以在规定时间内取得更多与毒性作用物质有关的特征性基因[4]。表达基因存在的差异可以导致病理学变化，提早出现结果，作为生物标志物筛选及作用的候选对象。

2.4 评价的量效关系

研究药物与有毒物质的量效关系作重要的是药量，药物的使用过程中，若果剂量超过规定的使用范围时，就可能将药物变成为毒物。因此研究药物剂量与效果关系是研究药物安全性的核心和重点问题。由于化合物的作用机制和表达方式的不同，而且，细胞内存在的修复机制与情况不同，使得药物毒性作用不仅呈现线性关系，也有非线性量效关系[5]。高剂量研究在传统的毒理学研究中可以避免漏筛选，以此推出低剂量的效应。然而读物对人体作用往往是低剂量开始、并且长时间积累。因此，传统的毒理学不能解释真实的毒性情况。因此可以基因芯片技术在很大程度上及范围内分析毒性对基因表达的作用情况，找出毒性作用敏感的基因，完善评价模型，就能确定药物的有效剂量、有毒剂量及合理全给药范围等临床参数，使毒理学研究更科学、准确。

3 我国现阶段治疗药物安全性评价的进展

当前，我国从政府监管和技术能源领域及医疗卫生领域对治疗药物的安全性评价的研究都给予支持和鼓励。然而仍让存在不少的问题，首先我国药物的安全性评价研究水平与国际水平存在不小的差距。毒性早起筛选技术和作用技术及手段相对滞后，新技术、新模型与国外水平差异巨大，而且药物毒理及作用机制研究不深入，评价体系不够具体和规范，与国外存在一定差距。国内有多家测评机构通过了国家食品药品监督管理局认证，但是由于发展受限制，有的只达到国内水平，有的甚至面临淘汰。随着国际药物安全性评价研究的外包组织的纷纷成立，其评价标准也趋于全球化、一体化，评价结果的互认已然成为趋势，而我国在药物安全性评价研究面临这巨大挑战之下，需要组成这个领域的专业学术团体，使学术团队及人才与其他各国家交流、学习，在药物的创新层面，我们应该发挥优势，组建平台、人才交流、满足药物创新的前提和要求，所以我国在各方面都应与世界接轨。

4 未来的治疗药物安全性评价的问题

每种新药研发的时间大概要至少十年左右，在这其中，多数时间都用于检测单一成分和单一结构的有效性和安全性的应用，因此如何选择更好的化合物作为改进药物的安全性的后期研究是尤为重要的。我们应该更重要的关注可预防的非特异性不良反应，即剂量依赖性或内在毒性。

（1）进入试验研究的药物选择上一定要安全性过关。这样做的目的有两个方面：一是要确定有效剂量的毒性限制性，二是考虑及判定这种限制性毒性是否存在可逆性，三是考虑能否通过实验室检测出这种限制性毒性。实验室在筛选化合物的时候，要考虑靶器官、靶组织的耐受程度，更重要的是考虑毒性的分类，因为毒性才是能开启或关闭靶标的关键要素。开启靶标是由于药理学因素，而关闭靶标则可能归因于化学结构[6]。如果能建造模拟病理学意义上的的细胞模型，那么细胞筛选就可以基于细胞自发毒性来完成；细胞类型在内的复杂而综合的生物系统则决定细胞非自发性毒性的筛选。

（2）细胞筛选和细胞自发性毒性细胞筛选的有点是高通量并且样品需求量小[7]。细胞筛选有两种方法：一般筛选方法，即最常用的方法的是单一细胞株的筛选；另一种是利用多细胞株进行筛选的方法。前一种方法能更快的做出选择，并出现结果。后者利用原代细胞培养模型或更复杂的体外模型。这些功能模型为建立以细胞为基础的筛选提供了基础。

（3）能够预测、检验和诊断的标志物。标志物特别是生物标志物可用生化检测，其检测方法是抗体技术、显像成像以及关于基因的标记物[8]。临床检测最有效的生物标志物是非侵害性的生物标志物，其应用具有更大的灵活性。在机体受损之前或受损可以逆转的时候立即监测出化合物毒性是最优的生物标志物。

5 结论

用药的根本原则是患者服用药物的效益大于药物本身存在及产生的风险。但药物在上市和被批准前，药物的效益和风险一般尽在小规模的临床实验中得以证实，而对于药物真正的了解和认识往往是在药物上市并大规模使用以后。因此我国亟需完善治疗药物安全性评价体系，保障公众的用药安全，维护国民健康利益，力争早日使我国的药物安全性评价研究水平与国际接轨。

[1]庄志雄.毒理基因组学对毒理学发展的影响[J].毒理学杂志,2009,9(2):15-18.

[2]张晓锋.转化医学与转化毒理学[J].中国毒理学通讯,2010,14(3):13-14.

[3]Lindon JC,Holmes E,Nicholson JK.Metabonomics inpharmaceutical R&D[J].Febs J,2010,274(12):1 140-1 151.

[4]Nicholson JK,Lindon JC.Systems biology-Metabonomics[J]. Nature,2011,455(39):1 054-1 056.

[5]何雪梅,吴左达,张秀兰,等.药物非临床安全性评价研究中原始资料的记录[J].中国药科大学学报,2012,33(14):258-259.

[6]和培红,陈超,王艳红,等.中药制剂所致药物不良反应分析[J].中国新药杂志,2012,12(3):217-218.

[7]Wang Q,Jiang Y,Wu C,et al.Study of a novel indolin-2-ketone compound Z24 induced hepatotoxicity by NMR-spectroscopy-based metabonomics of rat urine,blood plasma,and liver extracts[J].Toxicol Appl Pharm,2010,215(34):71-82.

[8]王怀冲,何 莉.重视中药的不良反应提高中药的安全应用[J].云南中医药杂志,2009,26(2):31-34.

（本文编辑 董林）

Research progress of drug safety evaluation

YUAN Fang
(Department of pharmacy,The 59th Central Hospital of PLA,Kaiyuan,Yunnan 661600,China)

Drug;Safety evaluation;Research progress

R95

2012－09－23

袁 芳（1963－），云南省开远市人，本科，副主任医师，研究方向：临床药学。