喹诺酮类抗生素的研究进展及临床应用

杨晓匿，张伏军，熊德明（重庆三峡中心医院，重庆 404000）

喹诺酮类抗生素的研究进展及临床应用

杨晓匿，张伏军，熊德明
（重庆三峡中心医院，重庆 404000）

喹诺酮类药物是近几年来迅速发展和广泛应用于临床的新一代全合成抗感染的药物，具有抗菌谱广、抗菌作用强、口服注射吸收好、血药浓度高、组织分布迅速、安全廉价和疗效显著等特点。

喹诺酮；研究进展；临床应用

自上世纪60年代Lesher等[1]发现1-乙基-1，4-二氢-7-氯4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种。在保持早期喹诺酮抗革兰阴性菌优秀活性的基础上，逐步提高了其抗革兰阳性菌活性。

1 作用机制

喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的DNA回旋酶具有选择性抑制作用，氟喹诺酮类药物与DNA和酶组成三聚体络合物从而阻止细菌DNA的复制、转录和合成，最终导致细菌迅速死亡[2]。这种独特的作用机制决定了它们与其他抗生素发生交叉耐药的几率很小。同样，喹诺酮对DNA拓扑异构酶Ⅳ具有体外活性，而后者被认为是这类药物对革兰氏阳性菌的主要作用靶点。因此新合成的喹诺酮类药物具有抑制革兰氏阳性菌的作用。

2 分类

第一代喹诺酮类抗菌药：如萘啶酸和吡咯酸，其作用时间短，抗菌谱窄，对少部分革兰阴性菌有抗菌作用，对中枢副作用较大，极易形成耐药性[1]，主要应用于肠道感染，因临床疗效不佳目前已基本停用。

第二代喹诺酮类抗菌药：如吡哌酸和西诺沙星，其碱水溶性增加，抗菌谱有所增加，对大部分革兰氏阴性菌药物有活性，主要应用于泌尿系、肠道感染。药物以原形从尿中排出[3]。

第三代喹诺酮类抗菌药：如诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等。其脂溶性、有效生物利用度得到提高，具有良好的组织渗透性，抗菌谱较前明显增宽；抗菌活性增强，特别是对铜绿假单胞菌抗菌作用得以增强，且不良反应较前减少。缺点是对革兰阳性菌的抗菌效力相对较差，抗菌谱不能覆盖厌氧菌。目前临床上广泛应用于泌尿系、呼吸道、口腔、肠道等多个系统的感染。

第四代喹诺酮类抗菌药：如加替沙星、莫西沙星、妥舒沙星、曲伐沙星、司帕沙星等。其光敏反应降低，不良反应更小，抗菌谱扩大，药代动力学得到改善。对革兰阴性菌抗菌活性增强，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性作用显著，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，对典型病原体如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌以及结核分枝杆菌也有作用[4]，其中莫西沙星对呼吸系统临床效果显著，被称为“呼吸喹诺酮类药物”。

新药：DC-159，可同时作用于细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，其细胞毒性很小，DC-159a具有优秀的PK性质和安全性（临床前试验）以及更低的耐药选择性，对各种呼吸道感染（包括结核病）模型的体内疗效优于或相当于已上市的其他氟喹诺酮类药物[5]。

奈诺沙星：为新型的喹诺酮类药物，对多种临床相关性病原菌，包括金葡菌及多药耐药性肺炎链球菌均有显著抑菌活性。此外，还具有优良的药动学性质，且耐受性良好。奈诺沙星不仅仅是经典喹诺酮类药物中的佼佼者，而且还是安全性良好的抗MRSA喹诺酮类药物的首选[6]。

3 喹诺酮类药物的临床应用

喹诺酮为广谱杀菌剂，其杀菌浓度相当于MIC 的2～4倍，常用于治疗肺部感染、尿路感染、肠道感染、皮肤软组织感染、腹腔和骨关节等感染[7]。

泌尿生殖系统感染：可渗入前列腺或腹腔，是目前最好的抗菌药物之一，对慢性绿脓杆菌引起的复杂性泌尿系感染效果较好。对传染性生殖疾病（除淋病）效果也较好。

肠道感染：对消化道溃疡相关的螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、变形杆菌等敏感，用于常见的菌痢、伤寒、副伤寒、细菌性肠炎等。

呼吸道感染：对下呼吸道感染效果较好。用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌引起的支气管炎和鼻窦炎，大肠埃希菌、绿脓杆菌等革兰阴性杆菌和金葡菌所致的肺炎和支气管感染。也可用于嗜肺军团菌和分枝杆菌所致的感染。

中枢神经系统感染：加替沙星对革兰阳性杆菌引起的脑膜炎有较好疗效。

骨骼系统感染：首选用于治疗急慢性骨髓炎、化脓性关节炎，其渗入骨组织能力超过其他药物。

皮肤与软组织感染：用于包括革兰阴性杆菌引起的五官科感染和伤口感染。也可用于治疗下肢糖尿病性蜂窝组织炎与坏死。

4 毒副反应[8-9]

消化系统反应：消化系统不良反应是较为常见的不良反应之一，可能与药物本身的刺激性和药物剂量过大有关。主要有胃肠道紊乱，平均发生率10%～13.4%，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、结肠炎、消化不良、消化道出血及胰腺炎等，停药后症状消失。引起消化系统不良反应的顺序为环丙沙星＞诺氟沙星＞氟罗沙星＞氧氟沙星。

中枢神经系统反应：中枢神经系统不良反应平均发生率2.1%～3%。可能是由于喹诺酮类药物具有一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，使中枢神经系统兴奋性增高所致[10]。主要表现为头晕、头痛、失眠、失语、眩晕、视觉异常等，严重时可引起妄想、痉挛、惊厥发作。研究还发现在45岁以下的人群中发生率较高[8]。中枢神经系统刺激作用呈剂量依赖性。

变态反应及光敏反应：喹诺酮类药物的过敏反应发生率为0.2%～3.0%。主要表现为药物热、皮疹、发热、发红、瘙痒、脱屑、血管神经性水肿等，严重者可有重型药疹，喉头水肿伴胸闷，甚至过敏性休克。文献分析喹诺酮类药物致过敏性休克以环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星发生率最高[11]。此类药物之间有交叉过敏现象，出现过敏反应应立即停药。光敏反应临床症状主要为光暴露部分皮肤出现红斑、水肿、水疱，严重者可引起皮肤脱落、糜烂。

心血管毒性反应：可引起心律不齐，其临床表现为心慌、胸闷、全身乏力、心率快、心音强弱不等，伴室上性心动过速等。据报道，左氧氟沙星注射液可能引起急性心肌缺血[12]。

肝肾毒性：肝肾毒性发生率比较少见，肝脏毒性主要表现为生化指标异常，血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶和碱性磷酸酶升高，巩膜及皮肤黄染，停药后可逆转。早期的喹诺酮药物较易引起肾损害，如尿素氮升高、结晶尿、血尿等，甚至诺氟沙星有诱发急性肾功能衰竭的报道。

其他毒副反应：使用喹诺酮类药物可发生一过性外周血白细胞减少，肌肉疼痛、心悸、关节肿痛、肌腱病变[13]等。不宜用于儿童和孕妇。肌腱病变报告最多的是培氟沙星和环丙沙星，发生极为罕见。加替沙星可引起血糖异常，糖尿病患者使用该药最好监测血糖，特别是老年糖尿病患者；文献报道氧氟沙星注射液致严重呃逆2例[14]。

5 应用注意

最好不与镁、钙、氢氧化物的抗酸剂或硫糖铝、硫酸亚铁、含锌的多种维生素合用，必要时可在应用前2 h给予本类药[15]；与茶碱类合用时，出现茶碱中毒症状；还可使咖啡因清除半衰期延长，产生中枢系统毒性；与非甾体抗炎药物合用，因其具有提高兴奋中枢神经系统的作用，甚至引起惊厥；与口服降糖药合用，可引起高或低血糖；可增加华法林及其衍生物的抗凝作用。不宜用于中枢神经系统疾病患者，且治疗期间不能开车和操纵机器。孕妇、哺乳妇女禁用，l8岁以下者尽量避免使用。

选择适宜的给药途径及用药方式：司帕沙星、洛美沙星、依诺沙星、诺氟沙星只适于口服用药；左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、曲伐沙星、莫西沙星和加替沙星既可口服也可静脉给药；左氧氟沙星和加替沙星还可根据病情需要在保持用药方案或疗效不变的前提下，用药途径可从静脉给药转为口服；剂量不宜过大，建议1次/d。加强临床用药监测，特别是严密观察不良反应的早期表现，避免严重不良反应的出现，可减少细菌耐药率和不良反应发生率。明确诊断，确认致病菌，了解所使用药物的不良反应和相互作用，严格用药疗程，预防二重感染，避免预防性给药，个体化给药，同时加强对医疗卫生人员和患者合理用药知识的宣传教育[16]。

[1]Lesher GY,Froelich EJ,Gruett MD,el a1.A new class of chemotherapeutic agents[J].J Med Pharm Chem,1962,91(9):1 063-1 065.

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[5]王菊仙,冯连顺.抗菌药物研发进展[J].国外医药抗生素分册,2010,31(1):13-18.

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[10]毛浩玉,游雪甫.喹诺酮类抗菌药不良反应及其机制研究现状[J].国外医药·抗生素分册,2004,25(1):23-26.

[11]杨 晓,杨 烨.喹诺酮类药物致过敏性休克165例文献分析[J].中国药房,2006,17(5):372-374.

[12]梁 颖,张树荣.左氧氟沙星注射液引起急性心肌缺血[J].药物不良反应杂志,2006,8(2):133-135.

[13]Frothingham R.Rates of torsades de pointes associated with eiprofloxacin,ofloxaein, levofloxaein,gatifloxaein and moxifloxacin[J]. Pharmaeother,2001,21(12):1 468-1 470.

[14]庞福佳.氧氟沙星注射液致严重呃逆2例[J].药物不良反应杂志,2006,8(2):134-135.

[15]颜廷旭,杨 玲,王 宇.喹诺酮类药物的发展与应用.中国实用医药,2010,5(24):137-138.

[16]赖书华.喹诺酮类药物的合理用药及不良反应分析[J].国际医药卫生导报,2010,16(20):2 512-2 515.

（本文编辑 韩志涛）

Research progress and clinical application of quinolone antibiotics

YANG Xiao-ni,ZHANG Fu-jun,XIONG De-ming
(Chongqing Three Gorges Central Hospital,Chongqing 404000,China)

Quinolones ,as a new total synthesis generation of anti-infection drugs, are developing rapidly in recent years and widely used in clinical.They have these peculiaritys such as wide antimicrobial spectrum, strong antibacterial effect, well injection and oral absorption, high blood drug concentration, rapid distribution, safe,cheap and significant curative effect.

Quinolones;Research progress;Clinical application

R978.1

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杨晓匿 （1964－），女，重庆梁平人，专科，主管药师，研究方向：临床药学。