中国大陆IVF/ICSI子代出生情况研究现状

李静越，张建伟（ 山东中医药大学0级硕士研究生，山东 济南 500； 山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心，山东济南500）

·文献综述·

中国大陆IVF/ICSI子代出生情况研究现状

李静越1，张建伟2
（1 山东中医药大学2011级硕士研究生，山东 济南 250011；2 山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心，山东济南250011）

近年来IVF/ICSI子代数量逐渐增加，健康问题一直受到争议。本文就中国大陆IVF/ ICSI子代的早产、多胎、低体重、出生缺陷情况和婴幼儿时期的生长发育健康状况进行综述，以观察IVF/ICSI子代的生存质量。

IVF/ICSI；多胎；早产；出生缺陷；体格发育

自1978年Steptoe和Edward采用自然周期进行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）诞生世界首例辅助生育子代以来，发达国家通过辅助生殖技术出生的婴儿占总出生的1%甚至更多[1]。随之衍生的卵胞浆内单精子注射（intra cytoplasmicsingle sperm injection，ICSI）技术因侵入性操作更是饱受争议，近些年中国大陆报道早产、多胎和低出生体重（low birth weight，LBW）比以往有所增加，IVF/ICSI子代的出生缺陷、生长发育情况和男性不育的因素是否会遗传给子代问题在中国大陆受到广泛关注。

1 新生儿

1.1 多胎

与自然妊娠（natural conceived，NC）相比，IVF最常见的问题是较高的多胎率。朱依敏等[2]随访185例IVF多胎率为33.33%，远高于同期NC儿（1.72%）。王雪梅等[3]将IVF子代211例，与218例NC儿相比较，两组多胎妊娠率分别为37.2% 和2.3%。黄舒娥等[4]将IVF、ICSI后分娩的101例新生儿（观察组）与同期NC分娩的4435例新生儿（对照组）比较，观察组多胎率（31.18%）明显高于对照组（1.33%）。赵倩等[5]选取325例IVF儿和348例NC儿，IVF组的双胎率高于NC组的9倍多（32.62%与3.45%，x2=98.88）。彭悦等[6]将72例IVF孕妇和NC者（对照组）66例比较。研究组双胎率（37.50%）明显高于对照组（0.00%）。

1.2 早产

多项研究[2-6]发现IVF早产率明显高于NC儿。王雪梅[3]和彭悦[6]等均报道IVF子代的剖宫产率也高于NC儿。赵倩等[5]还报道IVF和NC儿中入住新生儿重症监护病房（NICU）（27.38%与8.91%，x2=39.16）率，差异有统计学意义（P＜0.01）。但IVF组剖宫产娩出比例仍高于NC组（61.18%与22.03%，x2=100.93，P＜0.01）。也有持不同观点者，刘风华等[7]研究的415例IVF单胎儿、152例ICSI单胎儿、8240例NC单胎儿的早产率分别为11.8%、14.5%、10.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

报道IVF和NC双胎儿早产率相似的较多，吴娟等[8]选取的42例IVF双胎、143例IVF单胎和54例NC双胎的早产率分别为47.61%、9.79%、61.11%，双胎儿的早产率明显高于单胎。华少萍等[9]选择IVF双胎妊娠（研究组）83例和NC双胎妊娠90例（对照组），研究组剖宫产率明显高于对照组（P＜0.01）。但两组分娩孕周多在32～36周之间，两组新生儿Apgar评分、平均出生体重差异均无显著性（P＞0.05）。曾梦艳等[10]也发现IVF和NC双胎儿的早产率、新生儿窒息率、新生儿死亡率比较均无显著性差异（P＞0.05）。

1.3 LBW

朱依敏等[2]报道185例IVF子代的LBW率高于NC者，分别为25.68%、8.23%（P＜0.01）；早产率、LBW率均与多胎发生率有关，危险因素（OR）、95%可信区间（CI）分别是13.65、5.39～34.58，14.91、5.53～40.17，而IVF和ICSI 的LBW差异无统计学意义（P＞0.05）。黄舒娥[4]和赵倩[5]等研究发现IVF子代的LBW率均高于NC儿3倍多。另对IVF、ICSI、冻胚移植（frozenthawed embryotransfer，F-ET） 的子代进行比较[5]，各组间早产、LBW差异均无统计学意义（P＞0.05）。彭悦等[6]将72例IVF子代（研究组）与N C（对照组）66例比较，研究组新生儿出生体重[（2923.66±680.52）g]显著低于对照组[（3385.45±529.45）g]。龙晓林等[11]随访IVF子代1575例，ICSI子代388例，F-ET组430例，1105例婴儿出生低体重，各组低体重儿比例差异无显著性，但每组双胎的LBW率显著高于单胎妊娠（P＜0.01）。

有学者[7,12]针对单胎研究发现，IVF和NC单胎儿的LBW率无统计学意义（P＞0.05）。而吴娟[8]、曾梦艳[10]和雷莹娟[13]等关于双胎儿研究发现，IVF和NC双胎儿的LBW率也无显著性差异（P＞0.05）。表明IVF并未增加子代LBW率，但多胎可以增加早产和LBW率。

1.4 出生缺陷

1.4.1 IVF

有研究显示IVF子代的畸形率明显高于NC儿，其中心脏畸形率较高。朱依敏等[2]研究的IVF子代和NC儿的畸形率分别为3.83%、1.17% （P＜0.01）。王雪梅等[3]报道211例IVF子代与218例NC儿的畸形率和心脏畸形率分别是8.5% 和3.3%、5.0%和0.9%。龙晓林等[11]随访1575例IVF子代，22例出生缺陷儿（1.40%），3胎妊娠的出生缺陷（11.11%）比单、双胎妊娠均高，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。在所有出生缺陷类型中，先天性心脏病发生比例最高（32%）。但另有报道[4,5,12]认为IVF子代和NC儿畸形率无明显差别。许薇等[14]研究发现520例IVF子代的出生缺陷率为2.11%，比我国NC儿的出生缺陷略低[15]。而且男婴出生缺陷例数高于女婴，这与Klemetti R等[16]调查结果相符。

韩金兰等[17]在上海市7个生殖医学中心进行了一项大规模研究，出生缺陷率为1.08% （92/8507），三胎妊娠的出生缺陷率较高，其中循环系统畸形率最高，为34%（3l/92）。IVF、F-ET的出生缺陷率分别为1.21%（34/2799）、1.07% （20/1871），差异无统计学意义（P＞0.05）。单胎、双胎及三胎妊娠者的子代出生缺陷发生率分别为0.53%（25/4679）、1.59%（57/3576）和3.97% （10/252），分别比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

1.4.2 ICSI

大部分研究发现I C S I和I V F子代出生缺陷率无明显差异。赵倩等[5]分析189例I V F与84例I C S I子代的出生缺陷率分别是4.23%、4.76%，刘风华等[7]研究IVF组、ICSI组、NC组的出生缺陷率分别为2.2%、2.0%、2.4%，均无统计学意义。韩金兰等[1 7]报道I C S I及I C S I后F-E T者的出生缺陷率分别为1.04% （23/2212）和0.92%（15/1625），差异无统计学意义（P＞0.05）。而龙晓林等[11]随访388例ICSI子代，出生缺陷率为0.52%，显著低于IVF组（P＜0.05）。成洁等[18]分析91 例I C S I子代的出生缺陷率为2.20%，与I V F子代（2.33%）相似，但是均高于2011年9月21日卫生部在《中国妇幼卫生事业发展报告（2011）》中公布的2010年全国出生缺陷率149.9/万。余慕雪等[19]报道575例ICSI子代，17例有出生缺陷，其中14例来自双胎，认为双胎的出生缺陷率较高。

1.4.3 F-ET

赵倩等[5]分析52例F-ET子代的出生缺陷率为5.77%，与IVF、ICSI和NC相比均无明显差异。韩金兰等[17]分析IVF后F-ET、ICSI后F-ET者的出生缺陷率分别为1.07%（20/1871）、0.92% （15/1625），与鲜胚移植相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。成洁等[18]研究发现F-ET和鲜胚移植子代的出生缺陷率无明显差异，分别为2.70%、2.19%，表明不同辅助生殖技术对出生缺陷率影响无显著差异。

1.5 围产期结局

应用大量促排卵药和孕激素支持黄体是IVF妊娠的重要途径，可能增加围产儿并发症。康鹏讲等[20]对多胎IVF子代围生期并发症进行定期随访及就诊于小儿神经专科的双胎IVF子代评估发现，多胎IVF子代的病死率高，57%围生期婴儿（12/21）发生小儿脑性瘫痪，其中2例三四级小儿脑瘫出现智力障碍和视觉障碍。IVF子代的早产因素、病死率及并发症与NC儿相同，主要并发症为新生儿黄疸、肺炎、早产儿贫血和围生期窒息等。先天缺陷婴儿在IVF中占24%（5/21），死亡婴儿多为极LBW儿。而韦义军等[21]研究认为IVF双胎与NC双胎有同样的生存质量。邓彬等[22]发现高龄妇女接受IVF治疗后妊娠活产率明显下降，所选4组妇女年龄为：35～36岁、37～38岁、39～40岁、≥41岁，活产率分别为16.7%、13.3%、12.4%、2.3%。彭悦等[6]将72例IVF孕妇（研究组）的并发症、分娩方式及围产儿结局与同期NC（对照组）66例比较。结果研究组孕妇平均年龄较高[（32.0±3.2）岁]，分娩孕周较小[（37.6±4.1）周]，与对照组相比[分别为（28.2±3.1）岁、（38.7±4.2）周]，差异有统计学意义（P＜0.05），高龄妇女行IVF会增大新生儿不良结局风险。

1.6 子代印记基因

倪运萍等[2 3]研究I V F子代印迹基因IGF2mRNA与H19表达水平及其与出生情况的关系，结果所有纳入研究的新生儿均未发现有出生缺陷，两组印迹基因I G F2m R N A的表达差异有统计学意义（P＜0.05），主要表现为IVF双胎与NC单胎比较差异有统计学意义（P＜0.05），单胎之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组与对照组H19表达差异有统计学意义（P＜0.05），但IVF双/单胎与NC单胎比较H19表达差异无统计学意义。出生体重与H19表达水平呈负相关（P＜0.05）；分娩周数与IGF2表达水平呈负相关（P＜0.05）；印迹基因I G F2与H19表达水平呈正相关（P＜0.05）。IVF双胎妊娠率较高，继而引起早产并LBW率较高，印迹基因表达水平的改变亦可能与此有关，但并未增加出生缺陷的风险，对于IVF操作的远期安全性需要做更进一步的研究。

1.7 其他方面

IVF和NC儿的听力情况相似，齐月娥等[24]对29 例IVF子代和11681例NC子代进行瞬态诱发耳声发射筛查、自动听性脑干反应筛查，结果两组3次不通过的分别为1例、14例。研究认为早期进行听力筛查，为IVF子代是否会导致听力受损提供依据，有利于新生儿先天性耳聋的及时发现和早期干预。齐月娥等[25]又选取IVF子代80例和NC儿1720例进行听力筛查分析，结果NC与IVF儿听力筛查通过率相似，先天性聋发病率无明显差别。

还有关于高海拔环境IVF子代的研究，沈源春[26]对比分析高海拔环境下单、双胎IVF儿和NC儿出生时的胎龄、体重、身长、Apgar评分等，结果单胎IVF子代Apgar评分高于NC婴儿，其余各指标两者间无显著性差异。双胎IVF子代较NC儿胎龄偏低，早产率及Apgar评分偏高，其余指标间无显著性差异。表明在高海拔环境下IVF与NC儿均可获得良好的生长发育。

2 婴儿期

目前研究认为IVF子代和NC儿婴儿期生长发育情况相似，但此方面报道较少。叶郁辉等[27]对随访的单胎IVF子代（33例）和NC儿（33例）进行常规检查，单胎I V F子代与N C儿的新生儿甲状腺功能低下、苯丙酮尿症筛查均正常；1岁内体格发育情况和丹佛发育筛查法筛查的结果间差别无显著性意义；两者在6、12月龄时血红蛋白评价结果间差别无显著性意义（均P＞0.05）。证实单胎IVF子代在1岁内的生长发育与NC儿生长发育一样良好。赵倩、李宏等[28]研究发现IVF和NC儿在12月龄时的智力发育指数（MDI）及运动发育指数（PDI）差异无显著性意义（P＞0.05），认为高发的多胎妊娠是引起IVF子代有差异的主要原因。

有研究认为早期干预可以降低双胎IVF子代脑瘫发生率，王红怡[29]评估神经发育均有异常的88例高危双胎IVF子代，0～1岁定期检查神经系统发现异常者，开始新生儿接触、高压氧及营养脑细胞药等早期干预后，97.7%恢复正常发育，脑瘫发生率为2.27%，且IVF较NC早产儿脑瘫防治疗效无明显的差别。

3 幼儿期

目前比较关注智力和体格发育研究，张少冰等[30]将2006～2008年出生的1～24月龄I V F子代40例列为研究组、同期NC儿40例为对照组，结果研究组的发育商评分低于对照组，其中的社交行为能力评分低于对照组，差异有显著性（P＜0.05）。认为I V F子代的发育商较N C儿低，其中主要是社交行为能力相对低下。

许多研究认为IVF和NC儿健康状况相似。许张晔等[31]选取IVF和ICSI后出生各50名2岁幼儿为研究对象，同期NC出生的50个2岁幼儿作为对照组。结果三组幼儿的身高、体重、头围、胸围等体格发育指标和Bayley运动发育指数（PDI），无显著差异；ICSI组MDI稍低于IVF和对照组，但无显著差异（P＞0.05）。6%ICSI组幼儿智力发育迟缓（MDI＜70）高于IVF组（2%）和对照组（0%），但无显著差异；分别有2%、4%及2%运动发育迟缓（PDI＜70），组间无显著差异（P＞0.05）。各组的单胎与双胎比较，MDI有显著差异（P＜0.05）；PDI无显著差异（P＞0.05）。对可能影响精神和运动发育的因素进行分析，显示MDI与窒息、母亲年龄和胎数呈负相关，与母亲文化程度呈正相关；PDI与窒息呈负相关。ICSI MDI及智力发育迟缓率稍低于IVF和对照组，虽无显著差异，但应予重视。许定飞等[32]抽取1～3岁足月单胎ICSI儿70例和同龄NC儿80例，进行体格及精神运动发育情况分析，结果两组儿童年龄别体重、身高、MDI、PDI比较无明显差异，但是对于MDI、PDI≤69分（发育迟缓），ICSI组发生率均低于NC组，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究表明IVF、ICSI后妊娠不影响幼儿体格及运动发育。

4 展望

综上所述，大部分研究认为IVF/ICSI子代和NC儿健康情况相似，IVF/ICSI技术是安全的。目前还有以下不足：（1）高发的多胎所带来的问题仍未改善；（2）中国大陆首例IVF子代在1988年出生，较年轻，无法对其生育期、中年期健康状况进行随访研究；（3）IVF子代的听力筛查研究较少，视力和精细运动水平研究尚属空白，针对ICSI子代遗传缺陷的研究也较少；（4）目前中国大陆多数生殖中心病案各自保存，无统一随访，失访率较高。

中国大陆IVF/ICSI子代健康研究应该：（1）严格执行技术规范和控制I V F/I C S I适应症；（2）成立符合国际生殖协会的中国伦理委员会，关注生命伦理；（3）制定病案管理制度，建立IVF/ICSI数据库，培养专职随访人员，做到无失访；（4）多学科、多中心合作，扩大研究样本量；（5）深入基因水平研究，开展植入前遗传学诊断；（6）坚持远期随访，如青春期生理心理发育、青年期生育能力等，不断增加IVF/ ICSI子代电子信息。

[1]Sunderam S,Chang J,Flowers L,et al.Assisted reproductive technology surveillance-United States[J].MMWR Surveill Summ,2009,58(5):1-25.

[2]王倩倩,朱依敏,吴明远.体外受精母亲与子代健康状况分析[J].浙江大学学报（医学版）,2009,38(5):515-520.

[3]王雪梅,常艳美,赵晓艳,等.试管婴儿的出生缺陷及围产期情况研究[J].中华围产医学杂志,2005,8(4):246-250.

[4]黄舒娥,廖 灿,魏佳雪,等.采用辅助生殖技术后出生儿安全性探讨[J].生殖医学杂志,2006,15(4):241-243.

[5]赵 倩,邹小英,周细中,等.325例辅助受孕子代的出生情况[J].中华围产医学杂志,2011,14(12):711-714.

[6]彭 悦,谭青青.辅助生殖技术受孕和自然受孕妊娠结局的临床比较[J].实用临床医学,2011,12(5):59-61.

[7]刘风华,何 玲.辅助生殖技术出生儿近期安全性评价[J].现代妇产科进展2010,19(3):179-180.

[8]吴 娟,曹云霞.248 例辅助生殖技术后双胎妊娠结局[J].安徽医科大学学报,2006,41(3):341-343.

[9]华少萍,胡春霞,莫秀兰,等.辅助生殖技术受孕双胎与自然受孕双胎妊娠173例临床分析[J].中国妇幼保健,2008,23(24):3 423-3 425.

[10]曾梦艳,胡玲玲.辅助生殖技术受孕双胎与自然受孕双胎妊娠结局分析[J].中国优生与遗传杂志,2012,20(3):107-108.

[11]龙晓林,张文红,张良伟,等.试管婴儿出生缺陷及低体重儿风险分析[J].广东医学,2011,32(7):871-872.

[12]李凤兰,吴伟丽,邹淑花,等.试管婴儿（IVF-ET）新生儿期情况分析[J].中国优生与遗传杂志,2005,13(9):83-84.

[13]雷莹娟.辅助生殖受孕与自然受孕双胎的临床分析[J].中国医药指南,2012,10(10):251-252.

[14]许 薇,田之莹,李志强.595名接受辅助生殖技术后妊娠的妇女中新生儿出生缺陷情况分析[J].中国优生与遗传杂志,2008,16(3):99.

[15]罗家有.我国出生缺陷干预的现状与发展趋势[J].实用预防医学,2005,12(2):458-460.

[16]Klemetti R,Gissler M,Sevon T,et al.Children born after assisted fertilization have an increased rate of congenital anomalies[J].Fertil Steril,2005,84:1 300-1 307.

[17]韩金兰,陈 华,牛志宏,等.1998-2007年上海市体外受精-胚胎移植子代出生缺陷情况分析[J].中华妇产科杂志,2010,45(2):124-127.

[18]成 洁,赵君利,姜银芝,等.辅助生殖技术子代出生缺陷的分析报告[J].宁夏医学杂志,2012,34(9):872-874.

[19]余慕雪,徐艳文,周灿权,等.卵胞浆内单精子显微注射子代临床随访研究[J].中华流行病学杂志,2010,31(8):929-931.

[20]康鹏讲,马正民,李瑞林,等.双（多）胎试管婴儿生存质量分析[J].实用儿科临床杂志,2007,22(6):473-478.

[21]韦义军,陈继昌,曾红军.试管婴儿双胎与自然妊娠双胎的比较分析,重庆医学,2010,39(21):2 960-2 961.

[22]邓 彬,李 予,王文军,等.高龄妇女体外受精-胚胎移植助孕结局分析[J].国际妇产科学杂志,2011,38(5):458-460.

[23]倪运萍,陈士岭,钟 梅,等.辅助生殖技术子代印迹基因IGF2与H19mRNA表达的初步研究[J].广东医学,2010,31(13):1 665-1 667.

[24]齐月娥,杨燕燕,张黎平,等.试管婴儿和正常受孕儿听力失损的临床观察[J].河北医药,2011,33(24):3 736-3 737.

[25]齐月娥,杨燕燕,张菲菲,等.试管婴儿听力筛查结果分析[J].中国耳鼻咽喉头颈外科,2012,19(6):333-334.

[26]沈源春.高海拔地区192例试管婴儿出生情况对比分析[J].中国妇幼保健,2012,27(24):3 756-3 757.

[27]叶郁辉,蔡志明,刘 颜,等.33例单胎试管婴儿1岁内生长发育情况分析[J].中国全科医学,2005,8(4):286-287.

[28]赵 倩,李 宏,张清学,等.辅助受孕婴儿的新生情况及12月龄时的精神运动发育水平[J].中华神经医学杂志,2007,6(4):412-415.

[29]王红怡.双胎试管婴儿早期干预防治脑瘫疗效分析[J].海南医学院学报,2010,16(6):779-781.

[30]张少冰,刘风华,何 玲,等.辅助生殖技术出生儿与自然妊娠出生儿发育智商的比较[J].中国儿童保健杂志,2009,17(3):329-330.

[31]许张晔,叶碧绿,周 凯,等.体外受精-胚胎移植出生2岁幼儿生长发育的研究[J].生殖医学杂志,2008,17(4):258-261.

[32]许定飞,伍琼芳,赵 琰,等.1～3岁卵胞浆内单精子注射出生试管婴儿体格及精神运动发育情况分析[J].江西医药,2010,45(11):1 075-1 077.

（本文编辑 李新刚）

The research status of birth situation of Chinese Mainland IVF/ICSI offspring

LI Jing-yue1,ZHANG Jian-wei2
(1 Grade 2011 postgraduate of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Jinan 250011;2 Traditional Chinese medicine integrated western medicine reproductive and genetic center of affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Jinan 250011)

In recent years the quantity of IVF/ICSI offspring is gradually increasing，health problems have been controversial．This paper reviewed premature delivery、polyembryony、low birth weight、birth defects and the growth and development of infant period health of Chinese Mainland IVF/ICSI offspring，so as to observe the offspring quality of life．

IVF/ICSI;polyembryony;premature delivery;birth defects;physical development

R714

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李静越（1986—），女，山东枣庄市人，山东中医药大学2011年级硕士研究生，研究方向：生殖医学、不孕症研究。

张建伟，女，副教授、副主任医师，医学博士，硕士研究生导师。Email：zhangjianwei1970@sina.com。