葛根素作用研究进展

2013-04-07陈玲玲

实用中医药杂志 2013年2期

陈玲玲

（天津中医药大学2006级七年制本硕连读生，天津 300193）

葛根素是从豆科植物野葛Pueraria lobata（willd）或甘葛根Ohwi Pueraria Benth的干燥根中提取的单体，其化学名为4，7二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮，分子式C21H2009，分子量为416。葛根素的主要制剂为葛根素注射液。主要用于心血管疾病治疗，具有降血压、抗脂质过氧化、抗心律失常、保护心肌、影响血液流变学和血小板聚集等药理作用。现将葛根的作用研究综述如下。

1 药理实验研究

1.1 降高血压，改善微循环

对肾性高血压大鼠的降压作用及对肾AngⅡ的影响研究中发现，葛根素有降高血压作用，且随剂量升高降压效果更明显，呈现一定的剂量依赖性。此外，葛根素对肾脏有抗纤维化作用，机制可能与葛根素减少肾脏局部AngⅡ含量及降压作用有关[1]。付艳等[2]研究发现葛根素可使大鼠细动脉扩张，使血压降低，而脑微循环血流量升高，改善脑组织循环，保证血液灌注，减轻高血压脑组织及其微血管损伤。

1.2 促进NO释放，保护血管内皮

NO能舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖，被认为是一种保护分子。NOS是从NO合成的限速酶，在NOS作用下，体内的左旋精氨酸和分子氧发生反应，脱去左旋胍氨酸而释放NO。研究显示糖尿病患者应用葛根素治疗后，内皮素含量下降，糖尿病并血管病变NO值上升，说明葛根素通过降低内皮素值，升高NO和NOS水平，使血管平滑肌收缩力下降，减轻血管紧张度，维持血管收缩因子平衡，从而保护血管内皮[3]。

1.3 抗氧化损伤

在检测处死大鼠心、肝、肾等组织中的SOD活性和MDA含量的对照实验中，葛根素组大鼠心、肝等组织中SOD活性显著升高，心、脑、肝等组织中MDA含量显著下降。表明葛根素具有清除体内脂质过氧化物的作用，从而减轻机体的过氧化损伤[4]。采用大鼠腹腔注射恋脲佐菌素（streptozotocin，STZ）的方法建立糖尿病动物模型，观察葛根素是否减轻部分由过氧化硝基离子（peroxynitrite，ONOO-）导致的糖尿病大鼠晶状体上皮细胞（lens epithelium cell，LEC）凋亡，结果表明糖尿病大鼠LEC凋亡部分由ONOO-诱导，这可能是氧化损伤导致白内障形成的新途径，而葛根素能部分逆转ONOO-对LEC的致凋亡作用[5]。另一研究发现，葛根总黄酮对嗜络细胞瘤细胞PC12细胞具有一定的生长调节作用，高质量浓度（1g/L）时抑制细胞生长。同时，葛根总黄酮对过氧化氢所致PC12的氧化损伤具有明显的防护效能[6]。

1.4 抗血管炎性损伤和平滑肌增殖

柴欣楼[7]通过体外细胞培养实验、MTT法等证实葛根素可抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，其抑制增殖作用可能与细胞增殖调控蛋白P21cip1高表达，CDK-2低表达有关。另外，实验结果显示葛根素可显著抑制内皮细胞VCAM-1，MCP-1和IL-6表达，但对ICAM-1表达影响不明显，表明葛根可抑制支架植入早期炎症反应。小鼠受损血管在葛根素作用下，炎症反应调控的上游基因cox-2的mRNA合成显著下降，提示其抗炎作用通过cox-2影响花生四烯酸、前列腺素的代谢，从而影响炎症的发生。此外实验表明葛根素还能显著下调受损血管的TNF-α基因表达，致ICAM-1表达下降[8]。

1.5 保护缺血再灌注损伤心肌，抑制心肌凋亡

唐昱等[9]观察心肌缺血再灌注损伤时热休克蛋白70的表达变化及葛根素对其的影响，把大鼠分为缺血再灌注模型组及葛根素组，评估于再灌注后0.5h、4h、8h各时相特点。结果显示葛根素组热休克蛋白70随再灌注时间延长而表达逐渐增强，反之髓过氧化酶活性呈下降趋势，与对照组比较有统计学差异（P＜0.05），并显示再灌注后各时间点两者含量呈负相关（r=-0.50），显示葛根素减轻心肌再灌注损伤可能是通过上调热休克蛋白70表达，降低血清髓过氧化酶活性来实现。氧化应激是许多损伤因子损伤细胞的共同机制。通过用H2O2作为刺激因素来建立细胞凋亡模型的对比实验显示[10]，葛根素可以减轻H2O2引起的心肌细胞坏死和凋亡，显示对心肌细胞氧化损伤的保护作用。其机制一是增加SOD活性、降低ROS对细胞的氧化损伤，降低MDA含量，减轻其对相关凋亡基因的激活，抑制心肌细胞凋亡。二是葛根素能抑制凋亡蛋白Bcl-2表达升高，促凋亡蛋白Bax下降表达，从而抑制H2O2对caspase-3活化，最终抑制细胞凋亡。

1.6 对Ito离子通道的影响

张华等[11]通过实验观察发现，葛根素对大鼠心肌细胞INa、Ica无明显作用，大剂量时对Ito产生一定抑制作用。这可能使细胞APD延长，心肌兴奋性降低，减少异位节律的发生，从而控制心律失常。

1.7 改善血液流变学，抑制血小板聚集

潘洪平等[12]研究发现葛根素能明显改善急性血淤模型大鼠的血流变学作用，且高剂量组对全血黏度低切值的降低作用明显强于低剂量组（P＜0.05），并呈一定量效关系。葛根素高、低剂量组可显著降低急性血淤模型大鼠的血小板最大聚集率（P＜0.05）。此外，研究发现葛根素注射液高剂量对血瘀症大鼠异常升高的红细胞电泳时间、红细胞聚集指数和刚性指数均有显著降低作用（P＜0.01，P＜0.05）[13]。

2 临床应用

2.1 治疗冠心病心绞痛

涂毅平等[14]将269例冠心病心绞痛患者随机分为两组。观察组148例予静脉点滴葛根素注射液，对照组121例予以常规治疗。结果总有效率观察组88.8%、对照组68.7%（P＜0.05），心电图改善、收缩压与心率及二项乘积、心绞痛发作时间均优于对照组。李康等[15]将216例随机分为两组治疗，结果显示葛根素在改善冠心病心绞痛患者心电图、脂代谢、血液高黏滞状态均较对照组有一定优势。

2.2 治疗心律失常

唐雄修等[16]观察葛根素对急性心肌梗死（AMI）静脉溶栓后再灌注心律失常的影响，将288例随机分为两组，对照组予常规治疗，治疗组加用葛根素300mg静滴。结果治疗组再通率、转院期间病死率两组差异并无统计学意义，而再灌注心律失常发生率治疗组58%、对照组72%，组间差异显著，表明其机制可能与葛根素能扩张血管、抑制血小板聚集、改善缺血区血液供给有关。

2.3 治疗高血压

高血压患者给予葛根素300mg静脉滴注，1次/d，2周为1个疗程。治疗后收缩压和舒张压均降低，中医症候积分显著下降，与治疗前比较均有统计学差异（P＜0.05），症候总有效率为84.0%，表明葛根素注射液是治疗高血压病的有效药物[17]。

2.4 治疗心力衰竭

张艳丽[18]将120例充血性心力衰竭患者随机分为两组60例，两组均服用利尿剂、洋地黄和血管扩张剂，治疗组加用葛根素300mg静脉滴注。结果总有效率治疗组86.7%、对照组75.0%（P＜0.05），死亡率治疗组4.1%、对照组10.0%（P＜0.05），治疗组治疗后血浆内皮素（ET-1）明显下降（P＜0.05）、对照组无明显变化。提示葛根素可改善充血性心力衰竭患者的心功能，其机制可能是通过减少内皮细胞ET-1产生，改善心肌供血而实现的。

2.5 治疗心肌梗死

葛根素能抑制儿茶酚胺诱导的心肌损伤过程中FAS蛋白表达，影响心肌细胞的凋亡，产生对心肌损伤的保护作用[19]。陶向辉[20]观察葛根素治疗心梗患者的临床疗效，118例进行分组对照，并进行统计分析。结果显示葛根素能够显著降低急性心梗患者血清中SICAM-1和TNF-α的水平，而且具有明显的临床疗效。

3 药物不良反应

随着临床应用的增多，有关葛根素注射液不良反应的报道日益显见，其不良反应为发热、过敏反应，过敏性休克、喉头水肿、丙氨酸转氨酶升高、一次性血红蛋白及头晕、腹胀、恶心等症状，其中以发热最为多见[21]。此外，还发现血管内溶血，其发生机制可能与葛根素注射液引起免疫性或非免疫性反应及其促氧化作用等有关[22]。