瑞芬太尼抑制气管插管应激反应的应用进展

刘妍雨，陈宏志

麻醉诱导气管插管期间，喉镜窥喉和气管导管植入引起的应激反应在窥喉30～45 s时最为强烈，持续3～5 min，这一强烈刺激兴奋交感神经系统，导致儿茶酚胺释放增加，血浆皮质醇浓度增高，导致血压升高和心率增快，增加了麻醉发生意外事件的风险。对已经存在心脑血管疾病的患者，发生心肌缺血、心肌梗死、心律失常、脑出血、猝死等事件的风险大大增加。因此，有效抑制气管插管应激反应是麻醉医生工作的重点和难点。瑞芬太尼现已有效而广泛地应用于维持麻醉诱导气管插管期间血流动力学的平稳。

1 瑞芬太尼的药理学特点

1.1 理化性质 瑞芬太尼是一种新型的阿片类麻醉药，为哌啶衍生物，是芬太尼的4酰基苯胺哌啶衍生物，化学名为 3-［4-甲氧羰基-4［(L-氧丙基)］苯胺-1-哌啶，是高选择性的μ阿片受体激动剂，镇痛效果是芬太尼的1.5～3倍。因其化学结构中有独特的酯键，所以被血浆和组织中广泛存在的非特异酯酶快速水解代谢，药代动力学不受肝肾功能的影响。有研究证明，进行肝脏移植的患者在非肝脏期瑞芬太尼的药代动力学参数并不改变［1］。临床应用其盐酸盐，为白色冻干粉剂，其pH值为3.0左右，pKa为7.07，临床应用时需要稀释，稀释后的瑞芬太尼属于弱碱，呈高度脂溶性。瑞芬太尼对μ阿片受体有强亲和力，而对σ和κ受体的亲和力较低，对非阿片受体无明显的结合。其主要代谢产物为羧酸代谢产物，称为瑞芬太尼酸，此酸对μ、σ和κ受体的结合是相似的，但此酸的结合强度为其母体瑞芬太尼的1/800～1/2 000［2］。

1.2 药代动力学 静脉注射瑞芬太尼后，1 min即可达到有效浓度，作用时间持续5～10 min。药物浓度衰减模型复合三室模型，其分布半衰期为1 min，消除半衰期为6 min，终末半衰期为10～20 min，有效生物学半衰期为3～10 min，时量相关半衰期为3～5 min，与给药剂量和持续给药时间无关。瑞芬太尼起效迅速，血脑平衡时间较短，血药浓度和效应室浓度达到平衡的半时值为(1±1.5)min，相比而言，芬太尼所需时间为6.6 min，舒芬太尼所需时间为6.2 min。瑞芬太尼血浆蛋白结合率约为70%，稳态分布容积为350 mL/kg，清除率大约为40 mL/(kg·min)［3］。因为其结构上独特的酯键，瑞芬太尼代谢迅速，主要被血浆和组织中的非特异性酯酶所水解代谢，并且不受血浆胆碱酯酶和抗胆碱酯酶药物的影响。有研究证明，肝肾功能衰竭的患者，对瑞芬太尼的敏感性并不增加，苏醒并无延迟。在2～12岁的儿童中，此药物的药代动力学参数和成人无差异，但在老年人中，此药物起效较慢，对药物相对敏感，分布容积也较小，因此，对于大于65岁的患者，初始药物剂量要酌情减少。其代谢产物大约95%经尿液排出，因其消除代谢迅速，长时间输注给药或者反复注射用药后，代谢速度无变化，体内无蓄积［4］。

1.3 药效动力学 瑞芬太尼为阿片类受体激动剂，具有镇痛、镇静、呼吸抑制、骨骼肌强直、恶心呕吐、低血压和心动过缓等作用［5］。其镇痛作用具有剂量依赖性，与阿芬太尼相比，其镇痛性能强20～30倍，诱导意识消失效价强10～20倍，减少50%异氟醚MAC值的能力强60倍。瑞芬太尼对循环系统的影响主要是通过抑制交感神经，兴奋迷走神经和松弛外周血管平滑肌来引起血压下降、心率减慢和血流动力学系统应激反应的减弱。静脉输注瑞芬太尼2 μg/kg时，血压和心率下降并不明显;当剂量＜10μg/kg、心率稍微下降时，血压会下降10%～40%。大剂量静注瑞芬太尼会导致心率、血压、心脏指数、心肌氧摄取量降低。但是，瑞芬太尼能降低心脏手术患者心肌肌钙蛋白的释放，减少术后需要机械通气的时间和患者住院时间。当停止输注瑞芬太尼后，对循环系统的抑制作用能在7～10 min消失，恢复迅速。静脉输注瑞芬太尼后短时期内肺泡分钟通气量会下降，二氧化碳分压会轻度增加，此呼吸抑制作用呈剂量依赖性。大多数患者呼吸功能在停药后3～5 min内能迅速恢复，并且不受输注时间和速度的影响。对于肝肾功能有损伤的患者，瑞芬太尼的药代动力学和药效动力学参数和正常人相似。但是肝功能受损时，呼吸抑制作用会增强;肾功能受损，会有恢复延迟现象。有实验证明，瑞芬太尼能抑制血浆皮质醇和胰岛素的分泌，抑制麻醉和手术操作等刺激引起的强烈应激反应［6-7］。

2 瑞芬太尼抑制插管反应的进展

2.1 插管反应 气管插管是全麻维持呼吸道通畅、保证呼吸氧供的必要方法。喉镜操作和实施气管导管插入气管，对咽喉和气管的刺激会兴奋交感神经系统和舌体表面的本体感受器，导致血浆中儿茶酚胺(主要是去甲肾上腺素)浓度的增加，引起反射性血压升高和心率加速，喉镜置入后30～45 s时反应最强烈，持续约3～5 min，平均可使收缩压上升45 mmHg，这对已患有高血压、动脉硬化、心肌缺血、脑血管疾病的患者是极其危险的，严重的高血压和心动过速能够使患者的心肌耗氧量剧增，或者脑血管出血等很严重的并发症发生［8-9］。气管插管引起的应激反应有个体差异，但是大部分心率和血压最高值于气管插管后2 min时发生。气管插管刺激的强弱由喉镜窥喉的强度和气管插管的时间来决定，因此，熟练地掌握气管插管的技能是很必要的，控制好气管插管期间应激引起的剧烈的血压和心率的波动，能显著降低严重意外事件的发生率。近年来有很多方法和药物已经被有效地应用于抑制麻醉诱导和气管插管期间的血液动力学波动，例如麻醉镇静药、镇痛药、血管扩张药和交感神经阻滞剂等［10］。瑞芬太尼起效和消除迅速，代谢不受肝肾功能的影响，已被广泛应用于麻醉诱导和气管插管。

2.2 瑞芬太尼应用于小儿气管插管 年龄是影响瑞芬太尼药代动力学和药效学的重要因素之一，根据小儿独特的药代动力学模型，瑞芬太尼应用于小儿麻醉诱导插管存在很多争议。小儿身体各系统发育不及成人完善，气管插管引起的交感神经系统兴奋、儿茶酚胺浓度增加、肾上腺皮质分泌皮质醇等导致的血压升高和心率增快使小儿发生意外情况的风险更高，特别是有肺动脉高压、脑血管畸形和颅内压增高的小儿。Yoon等［11］研究瑞芬太尼用于小儿麻醉诱导气管插管抑制心血管反应的适宜剂量，选择了90例4～15岁的小儿，采用随机数字表法分为3组，分别静注瑞芬太尼1、1.5、2 μg/kg。麻醉诱导依次按顺序给予咪唑安定 0.05 mg/kg、格隆溴铵5 μg/kg、硫喷妥钠 4 mg/kg(10 s注入)，患儿失去意识后静注罗库溴铵0.6 mg/kg，90 s后行气管插管。研究显示，三组患儿在气管插管后血压和心率都有所上升，血压和心率上升的幅度在1 μg/kg组为30%和30%，在1.5 μg/kg 组为 19% 和 24%，在 2 μg/kg 组为10%和22%。证明2 μg/kg瑞芬太尼用于小儿麻醉诱导插管是安全有效的。然而Xue等［12］研究证明，在2.5 mg/kg丙泊酚和0.1 mg/kg罗库溴铵静脉诱导的前提下，瑞芬太尼1～1.25 μg/kg能够较好地抑制气管插管引起的血液动力学改变。2次实验得到的瑞芬太尼的适宜剂量稍有差别，这与合用的其他麻醉诱导药物不同有关。Sammartino等［13］报道了瑞芬太尼运用于早产儿的经验。早产儿由于肝肾功能发育尚未成熟，年龄相关性的肝药酶活性也相对不全，肝脏血流分布也异常。与成年人相比，绝大多数麻醉药物清除率下降，半衰期延长、药物分布容积变大。因此，虽然芬太尼和吗啡能提供安全有效的麻醉效果，但是由于早产儿多器官功能不全，这些药物的作用可能被抑制，也可能产生更多的不良反应。由于瑞芬太尼独特的药理学性质，研究者成功地将其应用于2例产26周和27周，体重为580 g和400 g的早产儿坏死性小肠结肠炎手术的麻醉诱导插管和维持。麻醉诱导应用咪达唑仑0.5 mg，静脉泵入瑞芬太尼 0.25 μg/(kg·min)，10 min后增加到3 μg/(kg·min)的剂量，获得了满意的麻醉效果。魏灵欣等［14］研究了联合靶控输注丙泊酚和瑞芬太尼用于儿童无肌松药物时气管插管的效果。麻醉诱导给予阿托品 0.01mg/kg，咪达唑仑0.01 mg/kg，靶控输注丙泊酚效应室血药浓度6 μg/mL。待血药浓度平稳后，靶控输注瑞芬太尼效应室血药浓度5 ng/mL，对照组输入盐水的同时给予罗库溴铵0.8 mg/kg。瑞芬太尼组插管成功率为90%，而应用罗库溴铵组插管成功率为98%。在下颌松弛度、植入喉镜容易度、声带位置、咳嗽程度和体动五方面评价插管条件，两组差异无统计学意义。小儿应用瑞芬太尼与麻醉诱导插管安全有效的同时有其药代动力学方面的优势。

2.3 瑞芬太尼应用于老年人气管插管 老年人身体状况变差，自主功能减弱，年龄相关性疾病如癌症和退行性疾病的发生率和患心血管疾病的概率大于青壮年。高龄患者麻醉药物的药代动力学和药效动力学参数都发生了改变，往往扩大了药物的药理作用，在给予一定剂量麻醉药物后会获得较大的血浆药物浓度，表现为对阿片类药物和其他麻醉药物的敏感性增加，且老年人本身对麻醉诱导气管插管期引起的血压和心率的波动相对敏感。这些因素都会增加老年患者麻醉诱导期心血管心系统的不稳定性，增加了心肌缺血、心肌梗死、心律失常和猝死的风险［1］。

Habib等［15］比较了40例年龄大于65岁的ASAⅠ～Ⅲ级的老年患者麻醉诱导气管插管期间应用瑞芬太尼和阿芬太尼时在心血管系统方面的效果。两组患者麻醉诱导分别给以0.5 μg/kg的瑞芬太尼，大于30 s静注后，以0.1 μg/(kg·min)的速度持续静脉泵入和100 μg/kg的阿芬太尼，大于30 s静脉注射，同时应用丙泊酚和罗库溴铵麻醉诱导。两组患者的SBP和MAP均在麻醉诱导后下降，气管插管后3 min上升，但未明显超出基础值。心率在麻醉诱导后保持稳定，仅在气管插管后1 min和4 min明显升高并超过了基础值(P＜0.05)。瑞芬太尼组和阿芬太尼组SBP、MAP和HR无明显的统计学差异，低血压(SBP＜100 mm-Hg)发生情况分别为4/20和3/20，但是阿芬太尼组的DBP在插管后4 min和5 min明显高于瑞芬太尼组，这可能与瑞芬太尼的持续泵入有关。实验中，虽然术前常规补液和应用格隆溴铵，有50%的患者发生了轻度低血压(SBP＜100 mmHg，持续时间小于1 min)，而严重低血压(SBP＜80 mmHg，持续时间大于1 min)仅1例发生。有实验证明，气管插管应激反应也可以用3 μg/kg的芬太尼抑制，但是有35%的患者发生了严重的低血压［16］。与芬太尼相比，瑞芬太尼镇痛作用略强(1.2∶1)，并且瑞芬太尼因起效快、作用时间短、消除迅速、无蓄积的特性而具有相对优势［17］。Minto 等［18］研究了80例80岁老人应用瑞芬太尼麻醉的药代动力学和药效动力学模型，老年人中央室药物浓度年龄相关性下降了25%，而药物清除率下降了33%。与相同体重和身高的年轻人相比，老年患者TCI时获得相同靶控浓度所需要的瑞芬太尼剂量减少。与20岁的年轻人相比，80岁老人仅仅需要一半的诱导剂量就能获得相同的麻醉诱导效果，而持续泵入速度则需要减慢30%～50%。并且，老年人在较低剂量时也可能会发生呼吸抑制。Habib等［15］通过实验证明，瑞芬太尼可以安全地减缓麻醉诱导期间窥喉和气管插管引起的心血管系统的应激反应，但是有发生低血压的风险，应用于老年人时要小心谨慎。

2.4 瑞芬太尼应用于成人气管插管 瑞芬太尼应用于麻醉诱导气管插管的效果已经被大量的实验证实和报道。Min等［19］研究了瑞芬太尼单次静脉注射与利多卡因和艾司洛尔静脉注射在抑制气管插管应激反应方面的效果。实验选择了66例ASAⅠ级需要全身麻醉气管插管行择期外科手术的患者，随机分为 2组，分别给予瑞芬太尼1 μg/kg iv和利多卡因1.5 mg/kg，艾司洛尔1.0 mg/kg iv后，静注硫喷妥钠5 mg/kg和罗库溴铵1.0 mg/kg进行麻醉诱导气管插管。结果显示，在气管插管后即刻机体的应激反应最强烈。此时，利多卡因组MAP明显超过了基础值，幅度和概率都比瑞芬太尼组增加(瑞芬太尼组有2例，而利多卡因组有15例发生了高血压)。这证明瑞芬太尼用于麻醉诱导气管插管的有效性和安全性。有资料统计了瑞芬太尼应用于麻醉诱导气管插管的用法和剂量，结果显示多采用了单次静注后持续泵入的方法，单次静注剂量0.3～5 μg/kg，持续输注速度 0.15～4 μg/(kg·min)均有报道［20］。这与患者本身的身体状况、所患疾病、手术类型和麻醉诱导合用药物不同有关。O'Hare等［21］研究了3种不同剂量瑞芬太尼麻醉快速诱导时抑制窥喉和气管插管应激反应的效果。三组患者分别给予0.5、1.0、1.25 μg/kg瑞芬太尼用于麻醉诱导。0.5 μg/kg组控制循环波动效果不佳，而1.0 μg/kg组 和 1.25 μg/kg组效果明显，1.25 μg/kg组有35%患者SBP＜90 mmHg。这与Park等实验中瑞芬太尼用药剂量相似。Park等［22］探讨了低剂量瑞芬太尼在抑制正常血压和高血压患者气管插管应激反应的效果。实验中高血压患者SBP ＞140 mmHg、DBP ＜90 mmHg，而正常血压患者SBP＜140 mmHg、DBP＜90 mmHg，且两组患者基本情况差异无统计学意义。两组患者从麻醉诱导开始静脉泵入0.1 μg/(kg·min)瑞芬太尼，并且静注0.5 μg/kg瑞芬太尼、1 mg/kg丙泊酚和0.6 mg/kg罗库溴铵后行气管插管。结果显示，低剂量瑞芬太尼不仅不引起过度抑制，还能较好地限制气管插管应激反应。他们认为，低剂量瑞芬太尼可以调节不同血流动力学特点人群气管插管应激反应，但是对于未控制的高血压患者可以通过追加剂量来控制短暂而剧烈的应激反应。Maguire等［23］也研究了瑞芬太尼应用于高血压患者麻醉诱导气管插管的效果。麻醉诱导静注0.5 μg/kg 瑞芬太尼后，按 0.1 μg/(kg·min)持续泵入，并与静注10 μg/kg阿芬太尼对比，两组患者在插管前后血压波动不明显，心率稍有增加(瑞芬太尼组平均增加12次/min，阿芬太尼组平均增加15次/min)，两组差异无统计学意义。这再一次验证了瑞芬太尼用于高血压患者抑制气管插管应激反应的效果。Park等［24］探讨了严重子痫前期患者剖宫产手术时应用瑞芬太尼麻醉诱导插管的量效关系。研究包含了48例患者，麻醉诱导应用硫喷妥钠5 mg/kg、琥珀胆碱 1.5 mg/kg、瑞芬太尼0.5 μg/kg或1 μg/kg静脉注射。麻醉诱导后所有患者SBP都下降，气管插管后虽有升高，但是均未超过基础值，血浆去甲肾上腺素的水平于插管前后并无明显改变。瑞芬太尼1 μg/kg组有3例患者SBP＜90 mmHg，发生率为15%。结果表明，两种剂量的瑞芬太尼都能有效地抑制气管插管导致的血流动力学系统的应激反应，效果强于利多卡因和艾司洛尔连用。虽然瑞芬太尼对循环系统有明显的抑制作用，但是有心脏疾病的患者同样也可以应用此药物。Joo等［25］比较了大剂量瑞芬太尼和芬太尼在心脏疾病患者麻醉诱导插管时的麻醉效果。研究复合格隆溴铵0.2 mg后分别给予瑞芬太尼5 μg/kg和芬太尼 20 μg/kg，结果两组患者在麻醉诱导气管插管期间心率、MAP、外周血管阻力和心输出量差异无明显统计学意义，而发生心肌缺血的概率瑞芬太尼组(0%)优于芬太尼组(2%)。证明了瑞芬太尼能产生和芬太尼相似抑制心脏疾病患者气管插管应激反应的效果。更重要的是，瑞芬太尼减少了心脏手术患者心肌肌钙蛋白的释放，有效缩短了患者术后机械通气和住院的时间［26］。

麻醉药物之间的相互作用同样也影响瑞芬太尼剂量和麻醉效果之间的关系。地氟醚吸入诱导的弊端是对交感神经系统的兴奋，而低剂量的地氟醚吸入诱导，同时靶控输注瑞芬太尼，可以消除地氟醚的弊端，同时能维持麻醉诱导气管插管期血流动力学的稳定。Lee等［27］用序贯法探讨了在吸入1 MAC地氟醚至患者意识消失前，靶控输注瑞芬太尼、静注罗库溴铵1 mg/kg后，行气管插管时瑞芬太尼的靶控浓度。瑞芬太尼初始靶控输注浓度为5 ng/mL，根据血压或者心率上升或者下降20%来调整浓度。得出在吸入1 MAC地氟醚诱导同时，瑞芬太尼用于麻醉诱导插管的 EC50为3.7 ng/mL。Kim 等［28］证明合用2 mg/kg丙泊酚和3%地氟醚时，能抑制95%患者气管插管应激反应的瑞芬太尼效应室靶控浓度为3.3 ng/mL，两个研究结果相似。

瑞芬太尼还可用于无肌松药物条件下的气管插管。Han等［29］探究了靶控输注丙泊酚4.0 μg/mL时，无肌松药物条件下，瑞芬太尼抑制气管插管应激反应的最适宜效应室浓度。实验纳入了28例ASA分级1～2级，年龄为18～65岁的患者，采用序贯法探究。瑞芬太尼初始靶控浓度为4 ng/mL，气管插管成功靶控浓度则下调0.2 ng/mL，反之则上调0.2 ng/mL。结果在靶控输注丙泊酚4 μg/mL条件下，瑞芬太尼靶控浓度为(2.16±0.19)ng/mL时，能在无肌松药物时提供良好的插管条件。这与Kim等［30］得出的结论差别较大:在靶控输注丙泊酚5.4 μg/mL、无肌松剂条件下，瑞芬太尼能有效抑制光棒指引下和喉镜窥喉气管插管应激反应的效应室靶控浓度分别为(4.75±0.17)ng/mL和(5.08±0.52)ng/mL。这可能与所选择的研究对象种族不同、序贯法起始浓度不同和调整剂量不同有关。

2.5 瑞芬太尼麻醉诱导行气管插管所致应激激素和BIS值的改变 瑞芬太尼抑制气管插管应激反应的效果除了可以从血压和心率等血流动力学参数反应，血浆儿茶酚胺浓度变化也是反应机体应激反应程度的一个较敏感指标［31］。人体应激状态下血浆皮质醇升高既是人体对应激的正常反应，又是衡量人体应激反应大小的客观指标，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(Hypothalamo pituitary adrenal，HPA)根据内分泌、神经进行调整是应激性血浆皮质醇升高的主要原因。关蕾等［32］对胸导管颈外静脉吻合术患者血浆皮质醇的研究证实，与麻醉前5 min相比，由于手术刺激引起了机体的应激反应，60例患者术后血浆皮质醇浓度均增高。Guignard等［33］实验证明，丙泊酚持续泵入的条件下，瑞芬太尼的应用并不引起BIS值的变化，但是可以抑制窥喉和气管插管导致的BIS值的升高。因药物或者心血管疾病的影响导致血压和心率对气管插管刺激不能做出应激反应的患者，BIS值监测成为麻醉深度监测的良好指标。Yoo等［34］对严重子痫前期剖腹产手术患者应用瑞芬太尼进行麻醉诱导抑制气管插管应激反应，静注1 μg/kg瑞芬太尼能减弱血流动力学系统的应激反应，但是不引起BIS值的改变。两组研究结果得出相似的结论。Albertin等［35］也研究BIS监测下瑞芬太尼抑制气管插管应激反应的效果。在BIS监测下，TCI丙泊酚4 μg/mL时，瑞芬太尼抑制气管插管应激反应的效应室靶浓度为5 ng/mL。瑞芬太尼对BIS值影响效果的具体机制和对其他麻醉监测手段的影响还有待进一步研究。

综上所述，瑞芬太尼能有效地应用于小儿、老年人和多种血流动力学特点人群的麻醉诱导气管插管，因其独特的药理学特性，在肝肾功能受损的群体中应用有着不可替代的优势。但应根据个体差异选择合适麻醉诱导药物和剂量，警惕瑞芬太尼相关性的低血压、心动过缓、呼吸抑制、肌肉僵直、恶心呕吐等副作用。瑞芬太尼能增强吸入麻醉药物、镇静催眠药和其他阿片类麻醉药物的药效，但是他们之间复杂的相互作用机制还有待进一步研究。

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