厄洛替尼治疗EGFR状态未知晚期肺腺癌的疗效观察

张光林，王钢胜，冯 会

(1黄石市中心医院，湖北黄石435000;2徐州医学院附属医院)

肺癌的病死率居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康，其中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的60%以上。晚期NSCLC的传统治疗手段以化疗为主，但疗效不满意，患者的中位生存时间仅10个月左右。厄洛替尼是口服的表皮生长因子受体(EGFR)—酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其能明显提高EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效，改善其生活质量，延长其中位生存时间［1］。国内由于缺乏足够的癌细胞标本进行EGFR基因检测，故EGFR状态尚不明确。有研究表明，我国肺腺癌患者中EGFR基因突变率较高［2］。为了解厄洛替尼治疗EGFR状态未知的晚期肺腺癌的疗效，我们比较了厄洛替尼和一线标准化疗方案治疗EGFR状态未知的晚期肺腺癌患者的疗效与安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2011年6月～2012年6月黄石市中心医院收治的49例初治晚期肺腺癌患者，男23例、女26例，年龄34～70岁、平均52．4岁。均经病理组织学确诊，非吸烟或少量吸烟，AJCC分期Ⅳ期，ECOG评分＜2分，无严重内科疾病，有明确可测量病灶。患者的血象、肝肾功能在可耐受范围之内(WBC≥4．0×109/L，PLT≥90 ×109/L，胆红素不超过正常值上限的1．5倍，丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶不超过正常值上限的2倍，肌酐清除率≥45 mL/min)。将患者随机分为厄洛替尼组24例和化疗组25例，其中厄洛替尼组男11例、女13例;ⅢA期14例、ⅢB期10例;ECOG评分0分14例、1分10例;年龄＜60岁13例，≥60岁11例。化疗组男12例、女13例;ⅢA期13例、ⅢB期12例;ECOG评分0分13例、1分12例;年龄＜60岁12例，≥60岁13例。两组临床资料具有可比性。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 厄洛替尼组给予厄洛替尼150 mg/次，1次/d，早餐前1 h或餐后2 h口服，直到疾病进展或出现严重不良反应。每周监测血常规，每月复查胸部CT评价肿物变化，记录药物毒副反应，必要时给予对症治疗。化疗组给予培美曲塞第1天500 mg/m2静滴，首次化疗前7 d肌注维生素B121 000μg，并口服叶酸400μg/d，培美曲塞给药前1 d、当天、后1 d口服地塞米松9 mg。培美曲塞给药结束30 min后给予顺铂75 mg/m2，21 d为1个疗程。每周期复查血常规、生化及CT，记录药物毒副反应，必要时给予对症治疗。

1．2．2 疗效评价标准 近期疗效:行胸部CT、腹部CT、头颅 MRI、骨 ECT检查评价疗效，采用 REIST1．1标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，CR和PR在1个月后确证疗效。以CR+PR计算总有效率。以CR+PR+SD计算疾病率(DCR)。毒副反应评价按照美国NCI制定的毒副反应标准(CTC第3版)。

1．2．3 随访 以治疗开始日作为随访起始日，随诊内容包括病史和体检、胸部CT、腹部彩超、血常规、肝肾功能;根据需要行脑MRI、骨扫描、支气管镜、腹部CT及PET/CT等检查。患者无进展生存期(PFS)为患者治疗开始到明确疾病进展的时间，总生存期(OS)为首次治疗至患者死亡或末次随访的时间。

1．2．4 统计学方法 采用SPSS17．0统计软件，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，Kaplane-Meier法统计中位无进展生存期(MPFS)和中位生存期(MST)。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组近期疗效比较 全部患者完成至少12周的药物治疗并接受疗效评价检查，无退出病例。厄洛替尼组CR 1例，PR 8例，SD 7例，PD 8例，总有效率为37．5%(9/24)，DCR 为 66．7%(16/24);化疗组CR l例，PR 7例，SD 8例，PD 7例，总有效率为32．0%(8/25)，DCR 为 64．0%(16/25)。两组总有效率比较无统计学差异(P＞0．05)。

2．2 两组毒副反应比较 厄洛替尼组1例口服32 d后出现间质性肺炎，停药对症治疗后缓解，最常见的毒性反应是皮疹和腹泻，Ⅰ～Ⅱ度皮疹的发生率为58．3%，Ⅲ～Ⅳ度的发生率为8．3%，给予对症治疗后均可缓解。化疗组主要为细胞毒药物产生的骨髓抑制、胃肠道反应及肝肾功能损害;Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制的发生率为44．0%，Ⅲ ～Ⅳ度的发生率为8．0%;Ⅰ～Ⅱ度胃肠反应的发生率为52．0%，Ⅲ～Ⅳ度的发生率为4．0%;Ⅰ～Ⅱ度肝肾功能损害的发生率为44．0%，Ⅲ～Ⅳ度的发生率为4．0%，治疗后均恢复正常。两组毒性反应发生率比较有统计学差异(P 均 ＜0．05)。

2．3 两组生存期比较 患者均获随访，中位随访时间为11．5个月，末次随访时间为2013年3月1日。两组均无治疗相关死亡病例。厄洛替尼组MPFS为8．3个月(95%CI 6．2 ～11．5)，MST 为 10．2 个月(95%CI 7．1 ～13．4);化疗组 MPFS 为 7．1 个月(95%CI 5．2 ～9．3)，MST 为 8．4 个月(95%CI 6．5～11．2)。两组比较均无统计学差异(P均 ＞0．05)。

3 讨论

肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，多数患者确诊时已至晚期，失去手术机会，预后较差。研究显示，不采取治疗措施的晚期NSCLC患者，通常只有4～5个月的中位数生存期，1年生存率不足10%［3］。以铂类为基础的双药方案是目前晚期NSCLC一线治疗的主要方法，但即使是最好的化疗方案，缓解率也只有20% ～40%，完全缓解率仅5%左右，1年生存率约40%，中位生存期8～10个月。并且化疗所致骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等毒副反应多且较严重。

针对EGFR靶向药物的开发和临床应用为肺癌提供了新的治疗方案，亦使晚期NSCLC患者有了更多的选择。尤其是EGFR-TKI，以EGFR为靶点，通过抑制EGFR的自磷酸化，阻断下游信号的传递，从而抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、侵袭及远处转移［4，5］。INFORM、IPASS、OPTIMAL 等几项随机对照研究已证实，EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的总有效率及PFS在EGFR突变人群中有明显优势，同时还获得了更高的生活质量［6～10］。NCCN(2013)也明确说明，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，一线推荐使用EGFR-TKI治疗。由于检测技术的限制，目前我国多数晚期NSCLC患者未能满足EGFR突变的条件而被忽略了EGFR-TKI治疗。已有研究证明，具有亚裔、不吸烟、女性、腺癌这些临床特征的肺癌患者EGFR突变率较高［11～13］。国内也有非吸烟、腺癌患者EGFR突变率相对较高的报道［14］。因此，这些临床特征能否作为EGFR状态检测缺失时的EGFR-TKI治疗指导因素值得进一步探讨。

本研究以中国人种、不吸烟或少吸烟、肺腺癌作为选择性患者，同时具有EGFR状态未知、晚期(Ⅳ期)、ECOG评分≤2分等因素入组，比较EGFR-TKI药物厄洛替尼和标准化疗的临床疗效。结果显示，厄洛替尼组近期总有效率为 37．5%，DCR为66．7%，MPFS为8．3 个月、MST 为 10．2 个月，优于相关报道［8，9］，其原因可能与患者 ECOG 评分较好、同时选择了优势人群(中国人种、不吸烟或少吸烟、肺腺癌)有关。化疗组总有效率、DCR、MPFS、MST与厄洛替尼组比较无统计学差异，但骨髓抑制、胃肠道反应等毒副反应发生率明显高于厄洛替尼组。皮疹是厄洛替尼的主要不良反应，多为轻、中度，可以耐受，与以往报道相似［15］。

综上所述，厄洛替尼治疗EGFR状态未知的晚期肺腺癌患者的近期疗效及生存期与标准化疗相似，且毒副反应轻微，患者依从性好，可以作为EGFR状态未知晚期肺腺癌患者的优选方案。但本研究样本量较小，仍需大规模随机对照研究进一步证实。

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