宫颈病变合并妊娠的诊断及治疗进展

龚小燕综述 胡小青审校

1 定义

宫颈癌合并妊娠(cervical cancer in pregnancy)是常见的妊娠合并恶性肿瘤之一，目前比较统一的观点为Sood等[1]提出的孕期、产时和产后6个月内发现的宫颈癌，并建议将其定义为妊娠相关性宫颈癌(cervical cancer associated with pregnancy)。据国内报道宫颈癌合并妊娠占宫颈癌的0.92%～7.05%。宫颈癌合并妊娠中，国际妇产科协会(federation international of gynecology and obsterics，FIGO)提到：Ⅰ期占69%～83%，Ⅱ期占11%～23%，Ⅲ期占3%～8%，Ⅳ期占0%～3%，由此可见宫颈癌合并妊娠患者以Ⅰ～Ⅱ期为主，并以鳞癌为主 (>80%)。

2 宫颈病变合并妊娠的特殊性

妊娠可影响宫颈病变的发展，宫颈病变又可影响妊娠的结局。宫颈病变的临床症状一般是阴道分泌物增多、同房后阴道流血及阴道不规则出血，容易误诊为流产、异位妊娠、胎盘早剥、前置胎盘、早产等。而妊娠期患者常因担心影响胎儿而拒绝做妇科检查或阴道镜检查，导致诊断延误及漏诊。妊娠期血流丰富，雌、孕激素及肾上腺皮质激素的增加影响机体免疫功能；子宫血液循环的增加及临产时子宫颈扩张，可使癌细胞更易经血液或淋巴转移，加速宫颈癌的发展；且部分患者生育愿望强烈，需延期至产后治疗，可能使宫颈癌预后不良。

早期宫颈癌一般不会影响妊娠；中、晚期宫颈癌患者，因其阴道酸碱度改变或因易继发感染、大量阴道排液等不利于妊娠，影响胎儿发育和孕妇的营养状况，易导致流产或早产；如经阴道分娩时可能引起难产及产时、产后大出血[2]。

3 宫颈病变合并妊娠的诊断

3.1 症状和体征

宫颈病变合并妊娠无明显特异性临床症状，与非孕期宫颈病变类似。多数患者早期无明显症状，出现时则多表现为阴道分泌物增多、接触性阴道出血及阴道不规则出血。因妊娠期患者担心影响胎儿而拒绝做阴道镜检查、医师担心妇检引起不必要的纠纷而忽略及接诊医师在诊治此类孕妇时考虑不周而导致诊断延误，因此对妊娠期间出现的阴道分泌物增多及流血均应引起高度重视，并且常规直视检查宫颈。肉眼观察宫颈，早期应与常见的宫颈慢性炎症、宫颈糜烂鉴别。中晚期宫颈体征较明显，易诊断。但应注意的是：妊娠时宫颈鳞-柱交界部受高雌激素影响外移，基地细胞增生活跃，可出现类似原位癌病变，产后6周可恢复正常。

3.2 辅助检查

妊娠妇女早期行宫颈检查有利于宫颈病变的早期诊断。妊娠期间一旦出现阴道分泌物增多、阴道出血或可疑宫颈病变时，均应及时行宫颈检查。如果妊娠期妇女临床表现、肉眼检查或细胞学检查结果提示宫颈高度可疑病变时，应做阴道镜检查，并在阴道镜下做可疑部位活检。目前多数学者认为，妊娠期间行宫颈脱落细胞学和阴道镜检查是较安全的。由于妊娠期宫颈充血明显、活检后易出血，应延长活检部位压迫止血时间。HPV和宫颈癌的发生、发展、治疗和预防都有着密不可分的关系[3]。学者[4]指出在宫颈癌发生过程中，感染高危HPV后不仅导致抑癌基因、癌基因改变，基因缺失或突变以及细胞转化等分子遗传学的改变，还在逃避宿主免疫应答中具有重要作用。因此在妊娠妇女中开展HPV检测来筛查宫颈病变也是非常必要的。

对于反复宫颈细胞学高度异常，但阴道镜活检不满意的妊娠妇女，应行宫颈锥切术。检查目的只是诊断而非治疗。由于妊娠早期行宫颈锥切术容易导致流产，妊娠中晚期行宫颈锥切术可造成早产、感染及出血，围产儿病死率也增高，因此应严格把握妊娠期宫颈锥切术手术指征[5]。手术时间应选择在妊娠中期，锥切深度最好<10 mm[6]。因而，为了早期发现宫颈病变，对以前没有行宫颈检查的初诊孕前体检妇女及有临床症状的孕妇，均应常规行宫颈脱落细胞学检查，必要时行阴道镜检查。

4 宫颈病变合并妊娠的治疗

宫颈癌合并妊娠的处理目前没有统一的治疗方案，要综合考虑肿瘤的分期、孕周、患者对胎儿的需求程度、社会伦理学以及医疗条件等多方面的因素[7]。专家Sorosky[8]提出妊娠期宫颈癌的治疗目标为：健康足月成熟儿、控制疾病和保留生育能力。

4.1 孕期处理

4.1.1 宫颈上皮内瘤变的处理 目前国内外大多数学者认为：妊娠期诊断的CINⅠ，因妊娠时宫颈鳞-柱交接部受高雌激素影响外移，多在产后6周恢复正常，所以可在注意观察下至足月分娩然后继续观察到产后6周。妊娠合并CINⅡ～Ⅲ转变为浸润癌的几率很小，而且多数患者在产后能自发消退[9]，故妊娠期诊断为CINⅡ～Ⅲ的患者如无浸润癌表现，一般不推荐特殊治疗，可每12周进行1次宫颈脱落细胞学检查和阴道镜检查，产后6～8周再次进行评估后处理。

确诊为宫颈原位癌的妊娠患者，如要求生育者，可继续妊娠，但需严密随访。至妊娠足月时行剖宫产结束分娩，产后6周随访，若仍确诊为原位癌则按非孕期原位癌处理。无生育要求的早期妊娠患者可先行流产，半月后做宫颈细胞学检查及在阴道镜指导下取宫颈活检，确诊为原位癌者行全子宫切除或次广泛全子宫切除术，可保留正常的卵巢；孕中、晚期确诊为宫颈原位癌而又不希望继续妊娠者，先行剖宫取胎，继之行筋膜外全子宫切除术或次广泛全子宫切除术。有严重内科合并症不宜手术者可先行流产，术后6～8周行冷冻、激光、微波或腔内放射治疗[2]。

4.1.2 宫颈浸润癌 ⅠA1～ⅠB1期宫颈浸润癌：无论妊娠何时发现的宫颈锥切切缘阴性的ⅠA1期妊娠妇女，均可追踪至妊娠晚期。《2011年NCCN宫颈癌临床实践指南》指出：妊娠合并宫颈癌多为早期，以Ⅰ期为主。一般来说，孕早期诊断的宫颈浸润癌推荐终止妊娠处理疾病，对有生育要求者可进行以下治疗：①ⅠA1期无淋巴血管腔隙浸润者，可行宫颈锥切，切缘阴性者术后随访观察；疑有淋巴血管腔隙浸润者，可行宫颈广泛切除术+腹腔镜下盆腔淋巴结切除。②ⅠA2期和ⅠB1期肿瘤直径≤2 cm患者，可行根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结取样。对无生育要求者，孕早期可先行流产，流产15天后按普通宫颈癌治疗方法处理；孕中晚期不需要继续妊娠的患者，可行剖宫取胎术后按普通宫颈癌处理；孕期>20周、坚决要求继续妊娠者，酌情可期待至胎儿有存活能力后，行剖宫产术后按普通宫颈癌处理。法国的Dargent[10]首次提出FIGOⅠA2期的孕妇在胎儿成熟后可选择阴道分娩再行根治性宫颈锥切治疗，这是近10年来兴起的治疗宫颈癌合并妊娠的新方式，该手术的最大优点是在治疗宫颈癌的同时，可以保留患者的生育功能。鉴于宫颈癌发病的年轻化，这种方法目前倍受关注。常见的做法是：首先在腹腔镜下行盆腔淋巴结清除术，送病理检查，如结果阴性，则切除包括80%的宫颈、其周围的韧带、部分阴道及穹窿，而保留部分宫颈、子宫及双侧附件。留下的宫颈残端在经病理学检查确定为阴性后，对保留的宫颈行宫颈环扎术，最后将剩余的宫颈与阴道残端缝合衔接，但必须严格掌握手术适应证。梁志清等[11]也认为Ⅰ b期以内要求保留生育功能的患者可行根治性子宫颈切除加腹腔镜下淋巴结切除术。目前尚无统一的手术指征，主要参考Roy等[12]提出的手术适应证，包括：患者有强烈的生育要求；临床上没有生育功能受损的证据；FIGO分期Ⅰa2～Ⅰb1期；病灶直径≤2 cm；阴道镜检查时宫颈病变局限，无宫颈内口上的浸润；病理类型为鳞癌或腺癌；行腹腔镜淋巴结活检后没有淋巴结受侵的证据。从国外报道看，术后并发症有宫颈狭窄、术后复发、再次妊娠后早产和自然流产，并且发生率高。国外已行此类手术300余例，术后1年内妊娠率为37%～61%。

ⅠB2～ⅡA1期宫颈浸润癌：对于妊娠未满20周者，多建议终止妊娠，行剖宫取胎术后同时广泛切除全子宫和清扫盆腔淋巴结，年轻无卵巢病变患者可保留一侧卵巢；对于妊娠超过20周，且对保留胎儿要求强烈者，可在严密监测下延迟到胎儿肺成熟后行剖宫产术，同时行广泛性子宫切除加盆腔淋巴结清扫术，年轻无卵巢病变患者同样可保留一侧卵巢。

ⅡA2期以上宫颈癌：应首选放疗，包括腔内后装和外照射治疗，治疗时机视胎儿能否存活而定。若胎儿能够存活，可先行剖宫产，而后采用放疗；若胎儿不能存活，应根据妊娠期来决定放疗时机。对于早期妊娠者，宜行直接放疗，发生流产后即行刮宫术，流产后3周再给予腔内放疗；对于中、晚期妊娠者，有学者主张延迟至胎儿存活后再行剖宫产，但另有学者认为，晚期宫颈癌不宜延迟治疗，而应尽早行放疗。

4.2 产褥期和产后诊断的宫颈癌

处理原则同非孕期宫颈癌。但对于ⅠA2～ⅠB1的想保留生育功能的患者，可考虑行扩大性宫颈锥切+盆腔淋巴结清扫术。

5 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)

NACT可使肿瘤体积缩小及消除癌灶周围的小转移灶，使临床分期逆转，为早期宫颈癌患者手术创造机会，提高生存率；还能增加延迟治疗的时间，病情得以稳定或降低分期，获得胎儿存活。Caluwaerts等[13]曾报道过1例，孕15周诊断的宫颈鳞癌ⅠB1期妊娠患者，经过6个疗程顺铂治疗后，孕32周时行剖宫产，同时进行根治性子宫切除和盆腔淋巴结清扫术，产后10个月婴儿正常，母亲无复发。另有学者认为新辅助化疗后再手术，患者5年生存率比单独放疗增加15%[14]。

但从理论上分析，任何1种化疗药物都可能导致胎儿畸形，其致畸率依赖于孕龄、药物种类和剂量。胎儿器官生长发育可分为3个阶段：妊娠16周前，胎儿器官生长主要是细胞数量增加；妊娠17～32周，细胞数量也在增加，但主要是细胞体积增大；妊娠32周后，主要是细胞体积增大。因此，在孕16周前应用化疗药物导致胎儿畸形的发生率高，孕16周后的致畸风险率与一般人群相同，为1%～3%，主要引起胎儿发生胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)、胎死宫内及早产等。就目前的证据来看，妊娠13 周后行NACT是安全的[15]。化疗药物中，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、阿糖胞苷等对胎儿的毒性较大，主要引起胎儿生长受限、胎死宫内和早产等。需强调的是，肿瘤本身的作用、肿瘤或化疗药物引起的食欲不良以及早产，都可影响胎儿。针对宫颈癌最有效的细胞毒药物是顺铂和紫杉醇。化疗后分娩应延迟3～4周，不仅有助于恢复骨髓抑制，而且还能通过胎盘清除胎儿体内的细胞毒反应。孕35周后，不应进行化疗，此时因胎儿可存活，应立即终止妊娠，母体按宫颈癌的原则处理。

6 分娩方式的选择

对于分娩方式是否影响宫颈癌合并妊娠的预后有不同的观点，多数学者认为经阴道分娩易发生出血、脓毒血症、难产、肿瘤扩散，特别是外阴切口转移，造成宫颈癌复发，且易引起大出血，因此主张以剖宫产为宜。也有学者认为早期宫颈癌可经阴道分娩。但Sood等[1]研究发现，阴道分娩是复发的最强独立危险因素，临床分期次之，提示阴道分娩可能会增加癌细胞的扩散。因此，FIGO推荐用剖宫产终止妊娠，除了锥切已切除病灶的患者。

综上所述，宫颈病变合并妊娠的发生率虽低，但也是唯一能通过常规筛查诊断的妇科癌症，其临床症状及初步诊断方法与非孕期相似，只在进一步的诊断及治疗方面有区别。治疗比非孕期较复杂，需结合宫颈癌的临床期别、妊娠周数、对胎儿的需求程度、孕妇身体状况及医疗保健条件等因素综合考虑。由于阴道分娩可能增加癌细胞的扩散几率，是产后宫颈癌复发的最重要的影响因素。因而，多数学者认为妊娠期宫颈癌应选择剖宫产结束分娩。多数学者认为妊娠对生存率没有明显影响，有学者[2]指出，早期宫颈癌妊娠组(ⅠB、Ⅱ期)与非妊娠组的5年生存率相近(75%)，而晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病变妊娠妇女的生存率低于非妊娠者(16%对28%)。因此，对于宫颈病变合并妊娠的患者，早期诊断及治疗尤为重要。

[1] Sood AK，Sorosky JI，Mayr N，et al.Cervical cancer diagnosed shortly after pregnancy：prognostic variables and delivery routes〔J〕.Obstet Gynecol，2000，95(6)：832.

[2] 曹泽毅主编.中华妇产科学〔M〕.第2版.北京：人民卫生出版社，2004：2071～2074.

[3] 梁东霞，张彦娜.宫颈癌与HPV关系的研究进展〔J〕.实用癌症杂志，2010，25(2)：202.

[4] 张敏鸽，刘明晖.高危HPV与宫颈癌发生的相关性〔J〕.实用癌症杂志，2012，27(6)：670.

[5] Douvier S，Filipuzzi L，Sagot P.Mamagement of cervical intra-epithelial neoplasm during pregnancy〔J〕.Gynecol Obstet Fertil，2003，31 (10)：851.

[6] 沈 铿，郎景和.妇科肿瘤面临的问题和挑战〔M〕.第1版.北京：人民卫生出版社，2002：28.

[7] 尹 红，刘 颖，王建六，等.妊娠相关性宫颈癌5例临床分析〔J〕.中国妇产科临床杂志，2008，9(4)：292.

[8] Sorosky JI.Cervical cancer complicating pregnancy：two patients with three clinical objectives〔J〕.Obstet Gynecol，2004，104(5)：1127.

[9] Nguyen C，Montz FJ，Bristow RE，et al.Management of stage I cervical cancer in pregnancy〔J〕.Obstet Gynecol Surv，2000，55(10)：633.

[10] Dargent D.Radical trachelectomy：an operation that preserves the fertility of young women with invasive cervical cancer〔J〕.Bull Acad Natl Med，2001，185(7)：1295.

[11] 梁志清，徐惠成，陈 勇，等.根治性子宫颈切除术和腹腔镜下淋巴结切除术在早期宫颈癌治疗中的应用〔J〕.中华妇产科杂志，2004，39(5)：305.

[12] Roy M，Plante M.Radical vaginal trachelectomy for invasive cervical cancer〔J〕.J Gynecol Obstet Biol Reprod(Paris)，2000，29(3)：279.

[13] Caluwaerts S，Van Calsteren K，Mertens L，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy for invasive cervical cancer diagnosed during pregnancy：report of a case and review of the literature 〔J〕.Int J of Gynecol Cancer，2006，16(2)：905.

[14] 杨怡卓，李亚里.妊娠期官颈癌诊治进展〔J〕.中国实用妇科与产科杂志，2008，24(10)：782.

[15] 李 晶，罗祥美，林仲秋.《2011年NCCN宫颈癌临床实践指南》解读〔J〕.国际妇产科学杂志，2011，38(2)：166.