雌激素的生理意义

石玉华 陈子江

(1.山东大学附属生殖医院，济南250001;2.山东大学附属省立医院，济南250001)

女性生殖内分泌系统对女性机体各系统的发育、生长有着重要意义。其中，雌激素是最重要的性激素之一，内源性雌激素主要包括雌酮(estrone，E1)、雌二醇(17β-estradiol，E2)和雌三醇(estriol，E3)，发挥着重要的生理作用。

1 雌激素的生理作用

雌激素是由带有芳香A环的18个碳原子组成的甾体激素。胆固醇在胆固醇侧链裂解酶的作用下可转化为孕烯醇酮，后者经羟化作用成为17α-羟孕烯醇酮，再进一步羟化为脱氢表雄酮。脱氢表雄酮是一种雄激素前体物质，它可以在酶的作用下生成雄烯二酮，而雄烯二酮在芳香化酶的作用下又可生成E1。雌二醇脱氢酶最终将E1转化为E2。E2是体内生物活性最强的雌激素，循环中98%的E2都与性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)形成结合型雌激素。雌激素在硫酸酯酶的硫酸化作用和糖脂化作用后被灭活并由肾脏排出体外。

雌激素可以通过被动扩散进入靶细胞，也可以由位于浆膜内的特异性转运子主动转运到细胞内。通过细胞膜后，雌激素与靶细胞核内的特异性受体结合［1-2］，包括雌激素受体 α(estrogen receptor，ER)和β。ERα和ERβ可以形成异二聚体，并表现出与DNA特异序列，即雌激素反应元件不同的亲和力［3］。基因敲除小鼠的实验研究显示，ERα对靶组织内的基因转录更重要，而ERβ基因敲除小鼠的损害较轻，主要表现为生育力减低［4］。

E2可以诱导其受体的转录并可刺激孕激素受体的生物合成，而后者是孕激素作用的必要条件。反之，孕激素也可以抑制雌激素受体的转录，因此孕激素具有一定的抗雌激素作用。

雌激素的靶器官包括外阴、阴道、子宫、输卵管和卵巢。生殖系统外的靶器官包括皮肤及其附属物、骨骼、心血管系统、中枢神经系统和肝脏。雌激素与一系列生长因子共同作用促进了组织和器官的生长和分化，对生殖系统、神经系统和骨骼系统的发育都有重要作用。此外，雌激素还作用于女性第二性征发育。

2 雌激素对生殖系统的作用

2.1 青春期之前

在胎儿期，胎盘产生大量E3，使胎儿暴露在高浓度的雌激素作用下。雌激素对包括胎儿脑发育在内的许多功能发育都有着重要作用［5-6］。研究［4，7］显示新生的敲除ERα基因小鼠会发生严重的生殖系统异常:如雌鼠的子宫和卵巢发育不全，而雄鼠则存在睾丸发育不全。这2种表型都会导致不育。ERβ基因敲除小鼠表型正常，只有雌鼠会出现生育力下降。如果把2种受体的基因都敲除则会表现为比ERα敲除更严重的表型。不过，通过对芳香化酶导致的雌激素缺乏和雌激素受体基因突变所致的雌激素抵抗的研究［8］显示，对于人类，雌激素对胎儿存活、胎盘生长或性分化并无显著影响。硫酸酯酶缺乏也不会导致胎儿发育异常。

女性新生儿阴道上皮与育龄妇女很相似，表现为低pH值和糖原堆积。子宫体积也较大，不过出生后6至12个月一般会缩小到原体积的三分之一。这可能是由于夹闭脐带而去除胎盘源性雌激素使新生儿体内雌激素显著降低所致。有报道［9］显示雌激素减少还会使女婴子宫增生的内膜发生撤退性出血。出生后1周，低雌激素浓度使其对垂体的负反馈抑制作用消失，在促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)脉冲分泌的刺激下垂体可产生较多的卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)，诱导新生女婴卵巢内卵泡发育。新生女婴的平均E2浓度略高于男婴，这主要就是由前者卵巢活性增加所致。另外，由于循环雌激素减低会引起泌乳，因此出生后血清雌激素的突然减少还可导致短暂的乳腺分泌。

近2岁时，GnRH脉冲分泌持续性减少，继而引起垂体促性激素分泌的减少和对卵巢刺激的降低。有报道［10］，初学走路的孩子睡眠时每3～4个小时会出现低振幅低频率峰的黄体生成素(luteinizing hormone，LH)分泌，这说明这一时期 GnRH分泌最低。E2浓度一般仅为可检测到的低限甚至无法检测到。最近，用更敏感的检测方法发现这一时期E2浓度存在波动。

6至9岁时，下丘脑活性逐渐增强，主要表现为FSH和LH脉冲幅度和频率的增加。FSH可以增加细胞内cAMP浓度，诱导芳香化酶产生，而后者在雌激素合成过程中发挥重要作用。但FSH和雌激素浓度在青春期开始前仍较低。

2.2 青春期

青春期前循环E2的轻微增加就可抑制垂体促腺激素的分泌，因此，这一时期下丘脑脉冲发生器基本完全被抑制，血清LH和FSH浓度也很低，不过其机制尚不清楚［11］。对卵巢切除的灵长类的实验［12］表明，雌激素对GnRH脉冲发生器的活化并不起决定性的作用，但却可以调节促性腺激素的释放。到了青春期，体内FSH增多，刺激卵巢内卵泡发育并产生大量E2，后者与肾上腺和卵巢源性雄激素共同作用，引起阴毛的生长。卵巢、子宫、输卵管、阴道和乳腺也在E2的作用下开始发育。根据Tanner分期，到了第3至4期，E2浓度达到近40 pg/mL(140 nmol/L)时，内膜增生程度已可以在应用孕激素后发生撤退出血。月经初潮，一般由于E2浓度的短暂轻微的下降所致的雌激素撤退性出血。月经初潮是女性青春期开始的标志。

2.3 育龄期

正常育龄期妇女最典型的特点就是规律月经的建立。在每个月经周期中雌激素和促性腺激素间都存在一种互相制约的平衡机制。FSH浓度升高诱导卵巢颗粒细胞内雄激素的芳香化，从而增加E2浓度。E2和FSH可以刺激卵泡颗粒细胞高表达FSH受体。外周E2的增加又可与卵巢抑制素一起反馈抑制FSH的分泌。当E2浓度超过一定阈值，就说明卵泡已完全成熟，垂体分泌大量LH和FSH，并诱导卵子排出和黄体形成。不过在外周雌激素浓度较低，垂体也分泌很少量的 LH和FSH时，排卵前卵泡仍可继续生长［13］。这说明卵子成熟和受精可能并不依赖于外周雌激素浓度，雌激素的自分泌－旁分泌作用较弱［14］。

卵泡期E2浓度升高引起子宫内膜增生、腺体数目增加，宫颈粘液的量和理化性质也发生改变。而黄体后期的E2和孕激素的下降可导致内膜血供不足，最终引发月经。此外，雌激素对子宫黏膜免疫系统还有一定调节作用。女性生殖道的黏膜免疫系统是抵抗致病微生物的第一道防线。大鼠动情周期中子宫分泌的IgA和IgG浓度会发生明显改变，排卵期的浓度要显著高于周期内的其他时期［15］。用E2对卵巢切除动物进行处理时，IgA和IgG浓度也比未处理动物明显增高。结果提示雌激素对局部子宫防御机制具有调节作用，这种作用为囊胚植入提供了一个不受免疫攻击的环境。

2.4 绝经期

绝经期是女性生殖系统和其他生殖外系统逐渐衰退的时期。在过去十几年里，内源性和外源性雌激素作用研究最受关注［16］。绝经最早的临床征象在卵巢完全衰竭前大约5年就开始出现，表现为雌孕激素合成障碍导致的不规则月经出血，这一时期称为绝经前期［17］，在此时期，孕激素合成下降明显，而E2的减低要相对缓和一些，这些雌激素的改变说明了卵泡正在逐渐消失。

在绝经过程中，循环E2浓度显著降低，直到其浓度达20 pg/mL以下。这样的浓度已不足以刺激子宫内膜增生和继发的月经出血。绝经后期女性行卵巢切除也不会使E2浓度进一步降低，这表明卵巢功能已完全丧失［18］。由于对垂体促性腺激素分泌的负反馈作用已消失，LH和FSH浓度会持续性增加。

外阴、阴道也因雌激素的减少而逐渐退化，阴道对外伤的易感性也有所增加，部分绝经期女性会有阴道脱垂的困扰。子宫、卵巢和乳腺体积也会变小，不再有卵泡结构。

3 妊娠期雌激素的作用

3.1 受精和囊胚植入

随着卵泡发育E2浓度会明显增加。排卵后，黄体分泌孕激素和E2。黄体期E2分泌也会和孕激素一起增加，但增加程度不如卵泡期［19］。

受精后，E2对子宫内囊胚的植入有重要意义。动物实验［20］表明，卵巢切除的啮齿类动物仅用孕激素进行预处理并不能保证囊胚的成功植入。而提前用少量雌激素进行处理就可以成功诱导植入［21］。雌激素的作用是由局部生长因子介导的［20］。

3.2 妊娠过程中雌激素的产生

孕期雌激素的产生已得到充分研究。妊娠前4周母血中的 E2主要是由母亲卵巢合成的［22］。研究［23］显示孕4周后，进行双侧卵巢切除或手术去除黄体已不会使子宫分泌的雌激素水平降低。孕7周后，母体和胎儿的雌激素主要是胎盘源性［24］。

在这一时期，雌激素的产生是正常排卵妇女平均每日雌激素合成的1 000倍。母体血循环中的E3浓度也达到非孕妇女的1 000倍［25］。同样，母血E2和E1浓度也从50～100 pg/mL增加到30 000 pg/mL［26］，其中50%的E2来自于胎儿肾上腺硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)，50%来自于母体DHEAS。母血中90%的E3是由16α-羟-硫酸脱氢表雄酮(16α-HO-DHEAS)在胎盘中转化而来，只有10%为其他来源。16α-HO-DHEAS是由胎儿肝脏将16α-HO-DHEA硫酸化得来，前者主要在肾上腺中产生。

3.3 雌激素对母体的影响

妊娠期雌激素浓度的增加会促进运输蛋白的合成，如甲状腺素结合球蛋白、皮质类固醇结合球蛋白和SHBG。暴露于妊娠期高浓度的E3之下，许多组织会发生增生，特别是子宫，其体积可增加300倍，乳腺导管也受到雌激素的刺激而发育［27］。研究［7］表明ERα敲除小鼠由于缺少雌激素作用，就不会出现这种现象。

孕期母体内E3占主导地位，它可以引起水电解质贮留和一系列其他已知的妊娠改变。研究［28］证实，硫酸酯酶缺陷导致母体血循环E3浓度显著降低时，对妊娠过程并无其他不良影响。孕后期的高浓度E3还会导致泌乳发生延迟。因此，只有去除胎盘这一雌激素合成的主要来源，才能使催乳素的促乳汁产生作用占主导地位。用倍他米松预防新生儿呼吸窘迫综合征时也会出现类似的乳汁产生和溢乳现象，这可能是由于倍他米松可以降低E3浓度而致［28］。

4 雌激素对非生殖系统的作用

雌激素可以促进青春期骨骼的生长和骨骺的闭合。如果雌激素作用减低或消失，如芳香化酶基因突变所致的雌激素缺乏和雌激素受体基因突变所致的雌激素抵抗，就会引起青春期生长突增、骨成熟延迟、骨骺不溶和成人期持续生长，并最终导致成人期身高过高［8］。

通过对绝经后雌激素缺乏状态的研究，发现雌激素对心血管系统、骨骼系统和中枢神经系统有保护作用。育龄女性心血管系统疾病的易感性低于同龄男性的主要原因就可能是由于雌激素与NO系统的相互作用所致。后者可以预防动脉粥样硬化斑块的出现［29］。此外，雌激素还对血脂有有利影响，并有抗血小板和抗氧化的作用［30］。绝经后期雌激素浓度减低后动脉粥样硬化斑块形成明显加速，进而增加了心肌梗死或脑血栓的风险［31］。

30至40岁的育龄妇女每年骨矿物质损失量为0.5% ～1%。如果不进行雌激素替代治疗，这一过程在绝经后第一年就加速到10%。除了骨矿物质外，一些有机物成分，如I型胶原蛋白也发生流失。因此绝经后10至20年，骨折风险显著增加［32］。当然，绝经期骨质流失不仅是由于雌激素缺乏，同时也与体力活动减少、钙摄取不足和生长激素浓度减低有关。不过因基因突变所致的雌激素缺乏或雌激素抵抗的年轻女性也存在骨矿物质量异常，其胰岛素敏感性和血脂平衡也被破坏［8］。应用雌激素可以促进骨质疏松引起的干骺端骨折的愈合，并对骨质疏松有预防作用［33］。

另外，绝经期雌激素减少所致的I型胶原的丧失，也会使皮肤受到相应的影响，水分流失还可使真皮层变薄，皮肤的分泌小体也发生萎缩。膀胱和尿道也因雌激素的减少而对外伤的易感性增加。因此绝经后妇女尿失禁的发生率有所增加。基础神经科学研究了雌激素对大脑记忆区域的结构和功能的作用机制，发现绝经后期妇女应用雌激素可以增强语言记忆和学习新信息的能力。应用促性腺激素释放激素类似物抑制卵巢功能的年轻女性，补充雌激素可得到同样效果［6］。

雌激素不仅是女性生殖系统生长发育的基本保证，尤其在女性青春期性成熟和妊娠过程有关键生理作用，而且对骨骼系统、中枢神经以及心血管系统并正常功能作用均有重要意义。各种原因引起的雌激素水平下降、缺乏或过多都可能导致机体不适或疾病，但雌激素涉及的某些病理过程的机制机理尚未明了。雌激素在维持女性及男性基本生理功能、代谢及抗衰老等作用也有待今后更深入的研究。

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