利培酮片合用舒肝解郁胶囊对阴性症状为主精神分裂症患者认知功能的影响*

成 军 李 红 石玉中 宁 夔 张美霞 杨淑珍 王丽娜 华婷婷 李 静

认知缺陷是精神分裂症的独立及核心症状,主要包括记忆、注意、执行功能及处理速度损害等,与较低的整体功能水平有关[1]。改善神经认知缺陷已成为精神分裂症治疗的一个根本目标[2]。然而,目前临床单用抗精神病药物治疗患者的认知缺陷效果欠佳[3],有研究显示抗精神病药物合用抗抑郁剂可改善精神分裂症患者的认知缺陷,甚至阴性症状[4-7]。本研究比较利培酮片合用舒肝解郁胶囊[8-10]与单用利培酮片对患者精神症状、认知和社会功能的影响及其是否有差异,为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 研究组 为2010年9月—2012年2月在河南省精神病医院就诊的符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)的精神分裂症患者。由2名经验丰富的主治医师共同诊断,入院时PANSS评分≥60分,且阴性症状评分减阳性症状评分＞0分,即以阴性症状为主的精神分裂症患者。经42天急性期治疗,药物剂量稳定28天以上[11],既往6月内未接受过ECT治疗,排除其他疾病者。符合入组标准的病例100例,随机分为合用组与单用组,脱落18例。完成两次认知测验的合用组：40例,男21例,女19例,右利手;年龄17～40岁,平均年龄(25.50±5.01)岁,病程(3.04±1.73)年,首次发病年龄(22.49±4.25)岁,平均受教育程度(11.55±2.34)年;入组时PANSS总分(61.63±4.80)分,阳性症状(11.83±1.99)分,阴性症(22.43±3.08)分,一般病理分(23.80±2.68)分。单用组42例：男22例,女20例,右利手;年龄17～40岁,平均年龄(23.74±5.25)岁,病程(3.00±2.17)年,首次发病年龄(20.71±4.08)岁,平均受教育年限(11.45±2.22)年;入组时PAN SS总分(61.00±6.18)分,阳性症状(11.98±2.16)分,阴性症状(22.74±4.13)分,一般病理(23.29±2.60)分。

1.1.2 对照组 根据患者组的年龄、受教育年限、性别构成比,按大致匹配的方法选择健康对照,样本来自新乡医学院第二附属医院的医生、护士、家属及后勤临时工作人员。排除一级亲属中有精神障碍史或遗传性神经系统疾病。符合标准的40名健康人中,男20例,女20例,年龄17～40岁,平均年龄(25.18±4.19)岁,平均受教育年限(11.90±2.23)年;均为右利手。

3组对象的性别、受教育年限、年龄的差异无统计学意义;合用组与单用组患者的首次发病年龄、平均病程及入组前PAN SS总分、阳性症状分、阴性症状分、一般病理分差异无统计学意义。本研究经新乡医学院第二附属医院伦理委员会同意,由家属代患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断及量表评定 自编一般情况问卷,内容包括人口学资料、病程、发病年龄及其它需排除的情况。疗效评定采用阳性与阴性症状评定量表(PANSS),临床疗效以PANSS总减分率≥75%为临床治愈,50%～74%为显著进步,25%～49%为进步,＜25%为无效。分别在治疗前和治疗第6周(入组时)、14周(入组8周)各评定1次。

1.2.2 药物处置 合用组：利培酮片(西安杨森制药)维持治疗剂量4～6mg/d,合并中药制剂舒肝解郁胶囊(成都康宏药业)每日3次,每次0.72g治疗;单用组：利培酮片维持治疗剂量4～6mg/d;均观察8周。对照组：健康人40例不服用任何药物。治疗中出现锥体外系反应可使用安坦、心得安,睡眠欠佳者可合并使用苯二氮卓类药物。检查前停用苯二氮卓类药物,以排除其干扰。

1.2.3 认知评定 入组时、入组8周均在河南省精神病医院完成测定。①威斯康星卡片分类测验(WCST)：由Berg于1948年提出,经过Herton修订后广泛用于对精神疾病的认知功能研究,是一种常用的客观的神经心理学测定指标。由128张卡片按颜色(红、黄、绿、蓝)、形状(三角形、十字形、圆形、五角星)和图形数量(1、2、3、4)的不同而制成。要求受试根据数量、形状和颜色将随机出现的卡片进行分类,事先不告知分类原则,完成6次分类后测验自动结束,如不能正确分类则测验继续直至分完128张卡片;②连线测验(TM T)：包括A和B两部分,A为1至25无序排列的阿拉伯数字,要求受试以由小到大(1～25)的顺序用线条将数字连起来;B为1到13无序排列的阿拉伯数字和A至L无序排列的英语字母,要求受试按照1→A、2→B、3→C等的顺序,交替连接阿拉伯数字和英语字母。评定参数为完成时间;③大体功能评定量表(GAF)：在DSM-IV中是作为轴V的评定工具,评定时要考虑各种精神症状严重度和社会功能水平,主要评定过去1个月内功能最差1周的最低功能水平,可综合反映患者心理、社会和职业功能状况。仅1个项目,包括10个(1～100分)等级,分数越低,病情愈重。

1.3 统计处理 所有数据使用SPSS17.0统计软件包进行统计分析。计量资料采用(±s)表示。根据资料特征分别采用t或t'检验(方差不齐时)、多组独立样本采用单因素方差分析(one-way ANOV A)。计数资料采用χ2检验。所有检验均为双侧检验,统计结果以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 见表1。入组第8周末,两组患者临床疗效差异无统计学意义。

表1 入组8周末各组患者精神症状临床疗效比较

2.2 合用组与单用组入组前后认知症状的变化 见表2。

表2 入组时及8周后3组被试认知及社会功能测验成绩(±s)

表2 入组时及8周后3组被试认知及社会功能测验成绩(±s)

?

入组前3组组间正确应答数、错误应答数、持续错误数、完成分类数、TM T-A及TM T-B完成时间差异均有统计学意义(F=16.200,P=0.000;F=17.859,P=0.000;F=6.487,P=0.002;F=17.859,P=0.000;F=55.754,P=0.000;F=275.231,P=0.000)。合用组与单用组各项认知指标结果均差于对照组(P＜0.05);合用组与单用组间各项指标差异均无统计学意义。

患者组入组时及入组8周组内分析,合用组各项认知指标均较入组时改善(P＜0.05);单用组入组8周WCST各项指标与入组时差异无统计学意义,TM T-A及TM T-B完成时间较入组时降低(P＜0.05)。

入组8周3组间正确应答数、错误应答数、持续错误数、完成分类数、TM T-A及TM T-B完成时间差异均有统计学意义(F=6.425,P=0.002;F=5.456,P=0.005;F=3.066,P=0.043;F=6.006,P=0.003;F=3.285,P=0.041;F=136.141,P=0.000)。合用组错误应答数及TM T-B完成时间高于对照组(P=0.041,P=0.000),单用组各项认知指标均差于对照组(P＜0.05);合用组正确应答数高于单用组,持续错误数、TM T-B完成时间低于单用组(P=0.041;P=0.043;P=0.000)。

患者组GAF分数分析,入组前合用组与单用组GAF评分两组间差异无统计学意义,入组8周合用组与单用组GAF评分均较入组时增高,入组8周合用组GAF分数高于单用组(t=-3.414,P=0.001),差异均有统计学意义。

3 讨 论

在精神分裂症患者认知功能研究中,执行功能是经常被使用的检验类别,它反映了受试者的综合分析、概括及推理能力等。WCST是检测执行功能的常用方法,既往研究显示精神分裂症患者WCST操作成绩较差[12-13]。也有报道认为指标持续错误和分类个数更有意义,其中持续错误数可以反映概念形成及转移的灵活性,并且精神分裂症患者W CST操作持续错误较正常人多。有研究报道精神分裂症患者WCST操作持续错误数及分类个数与阴性症状有关,并且与正常对照存在差异[14]。本研究发现,经治疗后合用组WCST各项指标均较入组时改善,治疗后合用组错误应答数多于对照组,单用组错误应答数、持续错误数高于对照组,正确应答数、完成分类数低于对照组,;合用组正确应答数高于单用组,持续错误数低于单用组,与之前报道一致。

执行功能表现为解决问题的能力,对解决问题而言,采用不同概念及在不同概念之间快速转换是非常重要的。正常人应该能够根据刺激灵活地转变和调整自己的反应。持续错误数的增多说明患者解决问题的灵活性受损,对反馈的敏感性下降。这在W CST操作过程中表现为即使得到了“错误”的提示,仍持续应用同一种分类方法,其不能有效的抑制不适当的反应,从而不能根据相应的刺激而转移注意力。本研究提示：利培酮片合用舒肝解郁胶囊改善了阴性症状为主的精神分裂症的执行功能,提高了患者解决问题的灵活性,但并未达到正常水平;单用利培酮片对阴性症状为主的精神分裂症的执行功能无明显改善。

连线测验在一定的程度上反映了被试的视空间扫描及书写运动能力,其TM T-B测验任务的表现还取决于即时维持注意能力及认知目标转化能力[15]。本研究发现患者组治疗后TM T-A及TM T-B完成时间均较入组时降低,合用组TM T-B及单用组TM T-A、TM T-B完成时间均高于对照组,合用组TM T-B完成时间低于单用组。提示：利培酮片合用舒肝解郁胶囊及单用利培酮均可改善阴性症状为主的精神分裂症的知觉运动速度和维持注意能力,但并未达到正常水平,利培酮片合用舒肝解郁胶囊较单用利培酮片对此改善效果更明显。

精神分裂症的认知功能损害阻碍患者社会功能的恢复,故而认知功能改善状况是预测精神分裂症远期预后的重要指标之一,并把是否改善认知功能作为精神分裂症尤其是首发精神分裂症治疗效果的重要因素与判断抗精神病药物临床疗效的重要指标之一。目前对精神分裂症的治疗主要是使用抗精神病药物控制其精神症状,以精神病性症状控制与否作为评定疗效的指标,忽略了患者认知功能损害对其社会功能的影响。本研究显示利培酮片合用舒肝解郁胶囊的治疗方式改善了阴性症状为主的精神分裂症患者认知功能及社会功能,有利于其提高生活质量,改善预后,促进患者重返社会。

[1] Velligan D I,Bow-Thomas C C,Mahurin R K,et al.Do specific neurocognitivedeficits predictspecificdomainsofcommunity function in schizophrenia[J]?J Nerv Ment Dis,2000,188(8)：518-524

[2] Galletly C.Recent advances in treating cognitive impairment in schizophrenia[J].Psychopharmacology,2009,202(1-3)：259-273

[3] Keefe R S,Bilder R M,Davis S M,et al.Neurocognitiv e effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CAT IE trial[J].Arch Gen Psychiatry,2007,64(6)：633-647

[4] Berk M,Gama C S,Sundram S,et al.Mirtazapine add-on therapy in the treatment of schizophrenia with atypical antipsychotics：A double-blind,randomized,placebo-controlled clinical trial[J].Hum Psychopharmacol,2009,24(3)：233-238

[5] Massimo Biondi.Add-on mirtazapine enhances effects on cognition in schizophrenic patients under stabilized treatment with clozapine[J].Experimental and Clinical Psychopharmacology,2007,15(6)：563-568

[6] Cho S J,Yook K,Kim B,et al.Mirtazapine aug mentation enhances cognitive and reduces negative symptoms in schizophrenia patients treated with risperidone：A randomized controlled trial[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2011,35(1)：208-211

[7] Iyo M,Shirayama Y,Watanabe H,et al.Fluv oxamine as a sigma-1 receptor agonist improved cognitive impairments in a patient with schizophrenia[J].ProgNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2008,32(4)：1072-1073

[8] Laakmann G,Jahn G,Sch ǜ le C.Hypericum perforatum ex tract in treatmentofmildtomoderatedepression.Clinicaland pharmacological aspects[J].Nervenarzt,2002,73(7)：600-612

[9] Rhim Y T,Kim H,Yoon S J,et al.Effect of acanthopanax senticosus on5-hydrox ytryptamine synthesis and tryptophan hydrox ylase expressioninthedorsalrapheofexercisedrats[J].J Ethnopharmacol,2007,114(1)：38-43

[10] Fujikawa T,Soya H,H ibasami H,et al.Effect of acanthopanax senticosus harms on biogenic monoamine levels in the rat brain[J].Phytother Res,2002,16(5)：474-478

[11] 马良.电针百汇、神庭穴对精神分裂症患者认知功能影响的临床研究[D].北京：北京中医药大学,2004

[12] Bustini M,Stratta P,Daneluzzo E,et al.Tower of Hanoi and WCST performance in schizophrenia：Problem-solving capacityand clinical correlates[J].J Psychiatr Res,1999,33(3)：285-290

[13]Wblf L E,Comblatt B A,Roberts S A,et a1.Wisconsin card sorting deficits in the offspring of schizophrenics in the New York highrisk project[J].Schizophr Res,2002,57(2-3)：173

[14] Adding ton J,Addington D.Cognitive functioning in first-episode schizophrenia[J].Rev Psychiatr Neurosci,2002,27(3)：188-192

[15] 钟杰,聂晶.强迫症患者的执行功能研究[J].中国临床心理学杂志,2004,12(4)：420-423,431