妊娠期急性脂肪肝的诊疗进展

徐 超，吴宏安 （长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院消化内科，湖北 荆州434000）

妊娠期急性脂肪肝 （AFLP）是一种罕见的、潜在致命的妊娠期并发症，一般发生在孕晚期或产后早期，据统计平均妊娠周数为35．2周，确切的发病机制尚不清楚，但这种疾病已被证实与一种脂肪酸在胎儿代谢异常有关。有文献统计AFLP病死率为1／7000～1／160000［1］。AFLP起病急，发展迅速，早期诊断很重要。但早期诊断有时很困难，因为该病的症状体征与很多妊娠期疾病相似，如先兆子痫伴肝炎、妊娠期病毒性肝炎。详细地询问病史和体格检查，结合实验室和影像学检查结果仍然是正确诊断的依据［2］。

1 临床表现

起病初期表现为全身乏力、恶心、呕吐、厌食、黄疸和腹痛，后1周内出现黄疸进行性加深，常不伴瘙痒。腹痛的部位可局限于右上腹，也可以呈全腹弥散性。常伴有肾脏受损的表现如有高血压、蛋白尿、水肿等，一般不伴发热，如不立即分娩则病情继续进展，出现凝血功能障碍、意识障碍、精神症状及肝性脑病、低血糖、尿少、无尿和肾功能衰竭等。

妊娠期急性脂肪肝具有以下临床特点：①起病初期可有急性剧烈上腹部疼痛，查淀粉酶有时增高，表现酷似急性胰腺炎，但通过CT等检查很容易鉴别。②虽然黄疸很重，血清直接胆红素明显增高，但尿胆红素常阴性，此现象也可见于急性重型肝炎，但是后者尿胆红素常阳性。③常于肝功能衰竭出现前出现肾功能损害，ALT升高及出血。④AFLP时死产、死胎、早产及产后出血多见。少数病人还可出现胰腺炎和低蛋白血症。

2 实验室与特殊检查

妊娠期急性脂肪肝的实验室检查以直接胆红素升高为主，尿胆红素阴性，而血胆红素升高是该病主要的诊断依据。超声检查：呈典型脂肪肝波型。CT检查：显示大片肝密度降低区，CT值可降至正常限值的一半。肝活检：对肝活检组织进行冰冻切片并进行特异脂肪染色，是诊断妊娠期急性脂肪肝的金标准。

3 诊 断

妊娠期急性脂肪肝是妊娠期较少见的一种脂质代谢紊乱性疾病，多见于妊娠晚期，起病急剧，变化急速，表现为多器官的急性损害，脑、肾、胰、心等器官均有脂肪变性，以肝脏最严重。临床迅速出现急性肝功能衰竭、黄疸、高血氨症及肝性脑病，同时也出现胰腺炎、肾功能衰竭及弥漫性血管内凝血等。母体及胎儿预后均差，多在病后数天死亡，病死率高达90%以上。实验室检查可见血淀粉酶升高；虽黄疸明显，但尿胆原及尿胆素均阴性，但是尿胆素阳性也不能排除，球蛋白及丙种球蛋白均不增加，无病毒血清学特异标志等。肝脏B超呈典型脂肪肝波型；肝活检病理为肝细胞微脂滴性脂肪变性［3］。

早期诊断对于该病有重要的意义。Yucesoy等认为早期明确诊断、及时终止妊娠、支持治疗可以显著地提高母子的预后。延误诊断可以导致肝衰竭的发展，甚至会发生DIC、肾衰竭、肝性脑病、多器官功能衰竭［4］。

Castro等对28例AFLP分析发现，初期表现是孕37周出现全身乏力、恶心、呕吐和腹痛等前驱症状。进一步诊断则依赖于包括凝血功能异常，肝、肾功能异常的实验室检查。作者还对28例患者进行了影像学分析发现，11例应用超声检测，其中3例表现为肝脏脂肪浸润，CT扫描的10例中有5例为脂肪肝，磁共振成像 （MRI）的5例中则均无脂肪肝表现。对CT扫描表现为脂肪肝的患者行B超检查示3例没有脂肪肝证据［5］。

因此作者认为影像学在AFLP的诊断中的作用有限。Ibdsh在2006年的研究也得出了同样的结论。肝活检被认为是诊断AFLP的金标准，因为其为有创检查，可能导致出血不止而危及生命，且临床上得到结果的时间较长，会延误治疗时机，所以临床上很少应用。由此可见，早期诊断主要依靠临床表现及实验室检查等方法，通过临床表现，实验室对肝肾功能、凝血功能检查，结合超声影像学等方法进行早期诊断。肝活检虽可作为该病的金标准，但其有创性阻碍了它在临床上的应用［6］。

4 鉴别诊断

4．1 急性重症病毒性肝炎

急性重症病毒性肝炎临床上与妊娠期急性脂肪肝的表现十分相似，应特别注意鉴别。急性重症病毒性肝炎的血清免疫学检查均为阳性而且谷丙转氨酶极度升高，一般＞1000U／L；尿胆红素均为阳性。肝组织学检查见肝细胞广泛、大片状桥接坏死，肝小叶结构破坏，有时可见假小叶形成等肝硬化的相关表现。

4．2 妊娠期肝内胆汁淤积症 （ICP）

ICP表现为转氨酶升高、黄疸、胆汁酸升高、瘙痒；而AFLP无瘙痒和胆汁酸的升高。尽管有时两者在临床上鉴别十分困难，但两者的最终处理结果均是加强监护和尽早终止妊娠，所以临床鉴别不是主要矛盾［7-8］。

5 治 疗

AFLP的治疗原则是明确诊断后迅速终止妊娠，最大限度的支持治疗及多学科协作治疗。其中，早期诊断，及时终止妊娠，消除病因是挽救母婴生命的关键［9］。

妊娠期急性脂肪肝结束分娩时期的早晚与本病的预后关系十分密切。Aso最近通过病案报告指出尽快终止妊娠是AFLP患者改变生存卒和死亡率的重要因素，他指出一旦诊断成立应立即终止妊娠。目前对于终止妊娠的方式，没有相关妊娠方式的随机对照及系统评价的研究［10］。大部分专家认为，自然分娩时间较长，孕妇消耗大，可加重肝脏、肾脏负担，加之AFLP的患者合并DIC、肝肾功能异常，产道的成熟条件、耐受力较差，自然分娩可迅速加重病情，产后可发生子宫收缩乏力，出血风险大；且胎儿情况较差，对产道压力耐受力下降，经阴道分娩导致胎儿窘迫、死胎等情况的发生明显增多。卫蔷等对11例AFLP患者的分娩方式总结分析显示，11例患者中剖宫产死亡率为16．2%，经阴道分娩死亡率为48．1%，阴道分娩死亡率高于剖官产组。同时，剖宫产组围生儿死亡率为10．6%，经阴道分娩围生儿死亡率为26．5%，阴道分娩组围生儿死亡率高于剖官产组。建议假如短期内不能经阴道分娩者，应尽快采用剖宫产终止妊娠［11］。阴道分娩只适用于官颈条件成熟、胎儿较小、已临产、估量短期内能经阴道分娩者。对于患者妊娠后并发症，AFIP的分娩方式通常首选剖宫产，因剖宫产时间短，能最大限度缩短产程，有利于及时终止病情的发展。剖官产虽然不能完全避免产后出血，但可改善孕妇及胎儿预后，并且对于产后出血可能的患者应行子宫全切术。对于终止妊娠的时机选择，杨俊红等分析了17例患者，认为终止虹娠的最佳时机为确诊后24～48h内，越早越能减少并发症的发生，继续妊娠对孕妇预后有严重影响，同时认为终止妊娠的方法首选剖宫产。Hou报道2例患者黄疸，转氨酶升高，白细胞计数增多，肝性脑病及弥散性血管内凝血，经过肝活检确诊后，立即行剖富产，患者状况得到了明显改善。因此也证实了一旦AFIP诊断成立，应立即行剖宫产来改善母亲及新生儿的生存状况。Korula也指出立即采用剖宫产终止妊娠在治疗AFLP中能够取得成功［12-14］。推荐意见：诊断一旦确定，立即进行剖官产终止妊娠可改善该病的预后。

人工肝支持系统简称人工肝，是一种能够模拟或代替正常肝脏部分或全部功能的生物性装置。由于AFLP的主要病理变化是肝细胞急性坏死导致的肝功能障碍，而肝细胞本身具有强大的再生能力，因此使用人工肝及时、暂时替代肝脏，可为肝细胞的再生赢得时间，增大患者存活的可能性。目前对重症AFLP患者除了尽早诊断并终止妊娠、内科综合治疗外，人工肝支持治疗同样发挥着重要作用。Wang等在2例AFLP治疗的病例报告中指出人工肝是治疗该病的一种非常有效的方法。经过人工肝治疗盾可为机体提供一个稳定的内环境，有利于器官功能的恢复。在中国，人工肝还可作为最终肝移植的一种过度措施，它能够很大程度提高仅用药物治疗的终末期肝炎患者的生存率 （73．9%vs 7．2%），保护肝脏直到进行肝脏移植。目前国内外大量的研究都指出人工肝是一种较有效的、相对安全的治疗AFLP伴肝衰竭，甚至发展成DIC、肾衰竭、肝性脑病、多器官功能衰竭的手段。人工肝治疗包括血浆置换、血液滤过等技术［15］。它可以选择性地吸附清除白蛋白代谢终产物。对经过终止妊娠、对症支持治疗，病情继续恶化，出现肝肾功能障碍的患者可以采用。人工肝治疗AFLP时引起的副作用主要是在放置导管时穿刺中出现，可能因为穿刺不顺利造成血管损伤或拔管后导致局部出血。其次可能是在行血浆置换时引起的过敏、溶血等并发症，如低血钠症和碱血症等。联合治疗中可能导致电解质紊乱。因此在行人工肝治疗AFLP时，应选择具有丰富穿刺经验的医护人员进行，避免相关的不良反应的发生［16-17］。

大部分专家学者认为，AFLP患者中的肝脏损伤是一种 “可逆肝脏衰竭”。它的特点是线粒体微泡脂肪变，这是一种可逆的、能够完整转变为正常的疾病。但是有些患者在终止妊娠及支持治疗后，病情仍然恶化，对于不可逆的肝损伤建议进行肝移植。Ockner等［18］报道了1例患者，在经过剖宫产及支持治疗后，患者出现了肝肾衰竭、肝性脑病、DIC、胰腺炎等并发症。行原位肝移植后病情好转，因此认为原位肝移植适用于经过终止妊娠、积极支持治疗，肝衰竭仍没有可逆转征象的合并暴发性肝衰竭的AFLP患者。Luzar等也报道了1例感染致命的HSV2型患者发生AFLP，通过肝移植治疗成功的案例。Westbrook等回顾了进行肝移植手术的6例AFLP患者，其中3例患者出现了HELLP综合征，1例继发性出血性肝炎进展为产后出血，1例先兆子痫肝病，1例无并发症。结果3例取得了成功，表明肝移植在特殊情况下即出现不可逆性肝损伤时进行，手术后效果比较满意。通过证据检索未发现肝移植的副作用。可见，肝移植为AFLP的治疗提供了一个新酌方案，对于不可逆的肝脏损害的患者可采用肝移植［19］。推荐意见：对于不可逆的肝脏损害的患者可采用肝移植。

6 预 后

相关资料表明大部分孕妇终止妊娠后症状迅速改善，未表现出明显的后遗症。

AFLP仍有复发的风险，文献 ［20］报道对于HADHA基因突变或HADHA基因是杂合子的经产妇再次妊娠复发率为25%。这个数据远远低于真实的情况，因为大部分发生过AFLP的患者都避免再次妊娠。Bacq等报道了1例27岁的AFLP患者在第1次妊娠6年后，再次妊娠时又出现AFLP。经过对HADHA基因的检验没有发现突变，因此认为对于HADHA基因突变阴性者也要避免再次妊娠。因此对于发生过AFLP的患者应避免再次妊娠，特别是对于HADHA存在缺陷的患者，即使想再次妊娠也要密切观察早期症状［21］。推荐意见：该病有复发的可能，应避免再次妊娠。

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