他汀类药物对非酒精性脂肪性肝病的治疗作用

戴雅玥，邵琳琳，冯文焕

(1.东南大学医学院，江苏南京 210009;2.南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院，江苏南京 210008;3.南京鼓楼医院内分泌科，江苏南京 210008)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者多伴有高脂血症，并可能合并动脉粥样硬化，是心、脑血管疾病的高发人群，多需应用调脂药物干预。脂肪肝患者多合并肝功能异常，而肝功能异常为他汀类调脂药物的主要副作用，脂肪肝患者能否应用他汀类药物一直存在争议。目前越来越多的研究发现他汀类药物不仅能有效降低脂肪肝患者血脂，还可改善肝功能，对脂肪肝有一定作用。作者现就他汀类药物对NAFLD的治疗综述如下。

1 NAFLD

NAFLD是指肝组织病理学与酒精性肝病相似，除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞脂肪变性为主要特征的临床病理综合征，包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)以及由其演变的脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纤维化和相关肝硬化。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是肥胖、高血压、高血糖、血脂紊乱等多种心血管疾病危险因素在同一个体聚集的综合征，NAFLD与MS及其各个组分密切相关。张轶伟等［1］认为，NAFLD患者不仅存在肥胖超重、脂质代谢紊乱，而且合并高脂血症、高血压、高血糖等多种代谢紊乱。NAFLD患者中MS各成分的患病率明显增高，存在MS的患者NAFLD患病率亦增高［2-3］。越来越多的学者认为，NAFLD是以胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为中心环节的MS组成部分。IR、游离脂肪酸增加引起糖代谢紊乱形成第一次打击，氧化应激、脂质过氧化和异常的细胞因子等参与的炎症反应引起脂肪性肝炎形成第二次打击，炎症持续存在可形成进展性肝纤维化［4-6］。近年研究显示，NAFLD在脂肪性肝炎的基础上约20%最终可进展为肝硬化，其中30% ～40%的患者死于肝相关疾病，部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌，已成为危害人类健康的三大肝病之一［7］。近几年NAFLD的发病率逐年升高，有流行病学研究［8］报道，目前我国NAFLD发病率约为15%。因此防治NAFLD已成为普遍关注的医学和社会问题，选择疗效确切且安全的药物是十分必要的，现代医学对NAFLD的治疗应用比较广泛的调脂药物为他汀类。

2 他汀类药物

他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀等。它们通过对胆固醇生物合成的限速酶——HMG-CoA还原酶的特异性竞争作用，阻止HMG-CoA转变成甲基二羟戊酸，从而减少内源性胆固醇合成，同时代偿性地增加肝脏对低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)的摄取，降低血胆固醇水平，防止脂质在细胞内沉积，特别是阻止脂肪酸在肝细胞内堆积，减轻肝细胞脂肪变性及肝纤维化。此外，他汀还具有胆固醇非依赖性的多重作用，包括改善内皮细胞功能、增加一氧化氮生物利用度、抗氧化、抗炎和免疫调节等［9-11］。他汀还可通过调控其他转录因子，影响肝细胞脂肪酸合成和肝细胞脂肪变。动物实验结果显示，他汀可通过调节胆汁酸池的大小及组成影响肝干细胞小境(niche)，由此改善肝脏对损伤刺激的反应［12］。对啮齿类动物的研究结果显示，他汀可通过降低胆固醇水平，抑制胆固醇修饰的hedgehog及patched-1受体活化，而hedgehog蛋白可作为活化肝星状细胞的一个自分泌生存因子，提示通过影响sonci hedgehog(sHh)信号，他汀可能具有潜在的抗肝纤维化作用［13］。他汀类药物可引起患者转氨酶水平升高，肝脏损害是他汀类药物的副作用之一［14］。动物实验结果证实，他汀可引起肝氨基转移酶升高或严重肝损伤，可能与其诱导甲羟戊酸或某种固醇代谢产物耗竭有关，补充甲羟戊酸可预防其肝毒性［15］。近来越来越多的证据表明，肝酶异常的患者以标准剂量使用他汀类药物不会增加肝毒性［16］。美国脂质协会一份来自肝脏病学专家的评估［17］指出，他汀类药物相关的氨基转移酶水平升高是不伴胆红素增高的孤立性、无症状性血清氨基转移酶异常，与临床或肝脏组织学检查所认为的急性或慢性肝脏损伤之间并无关联。因此，美国脂质协会专家认为，他汀类药物可安全应用于NAFLD患者，并且长期用药者并不需要定期监测血清氨基转移酶水平和肝功能。贾继东等［18］认为，他汀类药物可安全用于NAFLD/NASH患者血脂紊乱的长期治疗。

3 他汀类药物对NAFLD的治疗作用

3.1 阿托伐他汀(atorvastatin)

动物实验方面，Roglans［19］发现，果糖诱导的大鼠NAFLD模型应用阿托伐他汀，可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptor-alpha，PPAP-α)及脂酰辅酶A氧化酶活性，提高肝脏脂肪酸B2氧化活性，同时肝脏脂肪含量和血浆游离脂肪均明显降低。邢象斌等［20］的研究发现阿托伐他汀能使高脂血症性NASH大鼠丙二醛明显下降，减轻脂质过氧化，促进肥胖高脂血症性NASH的痊愈。我们的研究也发现，阿托伐他汀可逆转高脂饮食诱导大鼠NASH的发生、进展及其损伤过程，在改善肝脏脂质及抑制炎症反应过程中发挥作用［21］。

细胞研究方面，童国新等的研究表明阿托伐他汀可抑制单核-巨噬细胞引起的胶原降解和促凝作用，亦可通过羟甲戊酸途径抑制单核-巨噬细胞的增殖［22］。金正贤等的研究提示阿托伐他汀可能通过某种机制增强转录因子Sp1的表达和活性，诱导某些与糖脂代谢和抗氧化应激相关基因的表达，从而改善IR，促进细胞摄取、利用葡萄糖，降低细胞的氧化应激反应，抑制HepG2 细胞的增殖［23］。

临床研究方面，梅蕊［24］发现MS肥胖患者给予小剂量阿托伐他汀治疗8周后，血脂、血浆超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)显著降低，IR改善，炎症反应减轻。Kiyici等［25］将 NAFLD患者分为2组，17例血脂正常的患者接受熊去氧胆酸治疗，27例伴高脂血症的患者接受阿托伐他汀治疗，疗程为2个月。治疗后，阿托伐他汀组转氨酶正常化百分比高于熊去氧胆酸组，且CT示阿托伐他汀组肝脏密度增加，提示肝脏脂肪含量减少，认为阿托伐他汀对伴高脂血症的NASH患者有效。Georgescu等通过对48例NASH患者进行不同药物的对照研究发现，阿托伐他汀组(10 mg·d-1)血清γ-谷氨酰转肽酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶及血清总胆固醇(total cholesterol，TC)水平显著下降［26］，组织病理学检查示脂肪变性明显减轻，证实阿托伐他汀对NASH患者的治疗有效，可改善生化指标、脂肪变性及炎症。Comez-Dominguez通过1年的前瞻性研究发现，22例NAFLD伴高胆固醇血症患者，在接受阿托伐他汀(10～80 mg·d-1，根据血清胆固醇调节)治疗后血清转氨酶和血脂水平均显著下降，同时肝脏活检有不同程度的改善［27］，表明阿托伐他汀治疗NAFLD伴高脂血症患者是有效的。戴禄寿等［28］应用阿托伐他汀治疗136例重度脂肪肝患者，治疗后C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)含量下降、超氧化物歧化物(superoxide dismutase，SOD)含量增加，证明阿托伐他汀对NASH的治疗作用不仅包括降脂，还能缓解炎症反应、抗氧化及阻止脂肪肝的进展，其机制可能与减少肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白介 素(interleukin，IL)-6，抑制炎细胞产生、聚集及活化有关［29］。

3.2 辛伐他汀(simvastatin)

近年来的研究发现辛伐他汀不仅能明显降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，还能提高胰岛素受体对胰岛素敏感性、改善周围组织对葡萄糖的利用、改善IR、降低CRP水平，具有抗氧化，降低斑块脂质中氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)，降低胶原酶活性，改善内皮细胞功能，影响血管平滑肌细胞增殖，干扰血小板聚集、凝血、纤溶过程和拮抗炎症反应等调脂外作用［30-33］。

阎明等在大鼠NAFLD模型中应用辛伐他汀干预治疗［34］发现，不仅TC和血清甘油三酸酯(triglyceride，TG)水平有效降低，血清及肝组织脂质过氧化产物MDA含量降低，而且肝内脂质含量较对照组显著降低，组织学接近正常。表明辛伐他汀可改善高脂血症、减轻肝脏脂肪浸润，能较安全有效地用于NAFLD的治疗。

临床研究［35］证实，高剂量和低剂量的辛伐他汀均可显著降低NAFLD患者血清TG、TC水平，且其副作用未随剂量的增加而增加，并可通过直接或间接影响胰岛素而降低高血糖，提示辛伐他汀治疗NAFLD疗效确切、副作用小，尤其适用于伴血糖升高者。Zafra等［36］研究发现辛伐他汀可有效改善肝硬化患者氧化亚氮释放不足的问题，降低门静脉压力，改善肝脏血液循环，缓解病情。詹海勇等［37］认为辛伐他汀能降低腹型肥胖患者NAFLD的发病率，其机制可能与辛伐他汀下调血浆Hs-CRP水平有关。

肝纤维化实质是Ⅰ、Ⅲ型为主的胶原纤维等细胞外基质合成与降解失衡，在肝内过度沉积而形成的病理性改变。有动物实验［38］表明辛伐他汀可减轻肝纤维化程度，其机制可能与抑制转化生长因子 β1(transforming growth factor-beta 1，TGF-β1)及Ⅰ、Ⅲ型胶原表达有关，还可能是抑制基质金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)表达、增加基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)表达、促进IV型胶原(typeⅣ collagen，Ⅳ-C)降解所致［39］。Rombouts等［40］证实辛伐他汀可抑制肝脏卫星细胞增殖和胶原稳态水平，通过减少类脂化合物活性而延缓肝纤维化的进程。

3.3 洛伐他汀(lovastatin)

蒋国军等的研究结果表明ox-LDL氧化损伤可导致巨噬细胞缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factors-1 alpha，HIF-1α)高表达，而洛伐他汀能抑制U937细胞HIF-1α表达，减少泡沫细胞形成［41］。动物实验方面，郑高利等［42］发现，洛伐他汀低剂量(10 mg·kg-1·d-1)多次(14次)给药对大鼠食饵性高血脂降脂无效，而大剂量(60 mg· kg-1·d-1)能够明显降低血清及肝脏的脂质水平。在Triton WR 1339急性高脂模型中，洛伐他汀相对低的剂量(总剂量10～20 mg·kg-1)就有明显的降脂效果。

临床研究方面，有报道称短期应用洛伐他汀能有效调节血脂，降低 TC、TG、LDL、载脂蛋白(apoprotein，apo)B，升高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、apoA，且对糖代谢无不良影响，相反伴随脂质紊乱的纠正更有利于血糖的改善，促使更多患者糖尿病控制达标［43］。黄照河等的研究表明洛伐他汀能有效降低高血压患者的血脂水平，尤其可显著降低TC、LDL-C，但对空腹血糖和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)无明显影响;同时，洛伐他汀可明显降低高血压患者空腹胰岛素水平，改善IR，提高胰岛素敏感性，这可能与其降低内皮素、改善血管内皮功能、扩张小动脉、提高胰岛素受体对胰岛素敏感性、改善周围组织对葡萄糖的利用有关［44］。但陈晓平等［45］认为2B型高脂血症患者长期使用洛伐他汀有可能导致高胰岛素血症，还有待进一步研究明确。

3.4 氟伐他汀(fluvastatin)

动物实验中，张晓兰等［46］的大鼠实验结果显示氟伐他汀治疗组肝功能、血脂较模型组均有所下降，说明氟伐他汀治疗NASH有效，因此推测氟伐他汀不仅降低血脂，还可缓解炎症反应，其机制可能与减少TNF-α、IL-6等因子继而降低炎症细胞产生、聚集及活化有关。李俐等［47］发现氟伐他汀能减少小鼠肝脏内的胶原纤维，减轻胶原蛋白沉积，认为氟伐他汀抑制肝胶原纤维形成的机制可能与抑制肝脏成纤维细胞增殖、诱导细胞凋亡、降低肝脏胶原含量、减轻胶原沉积有关。Nakashima等发现氟伐他汀及其代谢物5-羟基氟伐他汀和6-羟基氟伐他汀均有显著抗氧化作用，主要是抑制脂质过氧化物的形成［29］。

临床研究中，李旭东等［48］发现短期服用氟伐他汀即可调整血脂代谢异常，并伴hs-CRP的降低，这种作用与血脂下降无关，而与HDL-C的升高相关。另有研究［49］显示，氟伐他汀在有效调脂的同时还能改善IR，可能与其降低内皮素、改善内皮功能、扩张小动脉、增加骨骼肌血流量、提高胰岛素受体对胰岛素敏感性、改善周围组织对葡萄糖的利用有关［50］。

4 问题与展望

综上所述，他汀类药物能改善NAFLD脂质代谢，同时减少肝脏脂质沉积，抑制肝脏纤维化进展，改善肝功能、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应。他汀类药物尽管在NAFLD治疗中拥有良好前景，并且在很多临床试验中被证明是安全有效的，但仍缺乏严密的大样本前瞻临床试验验证。我们可以预见，随着这些实验的开展将会为其在NAFLD患者中的应用提供更确切的依据。

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