生物药剂学分类系统在难溶性药物处方设计中的应用

叶雯，王永禄，李学明 （南京工业大学药学院，江苏 南京211816）

组合化学和高通量筛选在药物发现中的广泛应用导致难溶性候选药物的数量迅速增加，近年来约70%的新候选药物显示出水溶性差的特点［1］，另外约有40%正在销售的速释（IR）口服药物为难溶性药物（＜100μg·mL－1）［2］。

提高难溶性候选药物的溶解度是药物研发过程中亟待解决的关键性问题。药物的水溶性是影响其溶出速率的关键性因素。溶解度低会导致药物溶出速率下降，进而影响到药物的吸收，造成其口服生物利用度下降，水中溶解度低于100μg·mL－1的难溶性化合物的溶出速率是影响其胃肠道吸收的限速因素。因此，为提高药物的生物利用度，常需增加药物剂量，直至血药浓度达到有效治疗浓度，而剂量递增有时会导致药物在胃肠道产生局部毒性，这种毒性反应会使得患者的顺应性下降。在药物的研发过程中，载药量高的药品的处方设计通常都比较困难，增加药物载药量，可能会导致药品粉体流动性差，在制粒和压片过程中增加黏附的概率。此外，药品生产成本也会增加，因为大量的活性药物成分可能在药品的生产过程中会被损耗掉。在药物发现阶段，新候选药物的溶解性差也可能影响其在体外的活性检测。在药物筛选早期，常需在体外进行多种细胞实验来评估候选药物的一些生物学特性，如疗效、膜渗透性和遗传毒性等，而药物溶解度差会严重影响体外细胞实验所提供信息的准确性。在临床前研发中，溶解度的限制也会影响体内毒性评估数据的准确，因为毒理学研究通常会比药理学或药动学研究使用更高的剂量以确保药物安全性。在临床试验阶段，使用生物利用度差的药品可能会导致药物效能降低，从而导致临床试验失败。

本文介绍了改善难溶性药物的基本方法，并基于药品的生物药剂学分类系统，探讨了能够提高难溶性药物溶解度、溶出度和口服生物利用度的可行处方方案，并对代表性难溶性药物的处方应用进行了综述。

1 基于生物药剂学分类系统的处方方案

深入了解药物的理化性质及其生物药剂学性质对于新药研发有很大的帮助。生物药剂学分类系统（BCS）是从生物药剂学角度制定处方研发策略的有力工具［3］。

BCS根据药物的溶解度和肠道渗透性将其分成4类，这4类的定义如下：Ⅰ类为高溶解性／高渗透性药物；Ⅱ类为低溶解度／高渗透性药物；Ⅲ类为高溶解度／低渗透性药物；Ⅳ类为低溶解度／低渗透性药物。高溶解性的药物是指在37℃，pH 在1～7.5范围内，剂量／溶解度比值小于250 mL 的药物。药物在人体的吸收大于给药量的90%即可定义为“高渗透性”药物。在研发初期，可以采用Caco－2细胞或MDCK细胞系或人工膜测定药物的渗透性，以预测药品从肠腔进入血液的渗透性［4］。

目前世界上多个国家的药品审评监管机构均允许根据BCS的分类原则，采用体外溶出速率数据结果来代替药品体内的生物等效性试验。美国食品和药物管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）和欧洲药品管理局（EMEA）均允许BCSⅠ类的药品免做生物等效性试验（即生物等效性试验豁免权）。WHO 以BCS为基础将生物等效性试验豁免权的药物范围扩展到BCS Ⅱ类中具有弱酸性的药物及部分BCS Ⅲ类药物。

目前新药研发过程中，BCS的概念已不仅仅用于使药物获得生物等效性试验豁免权，也开始应用于从初期到临床试验阶段的处方设计［5］。一般而言，BCS Ⅰ类药物的处方设计完全可以采用常规方法。而BCS Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类药物，则需根据药物的理化性质和生物药剂学特性精心设计处方，使难溶性药物达到口服生物利用度要求。

1.1 BCS Ⅰ类药物的处方 BCS Ⅰ类药物具有高溶解度和高渗透性的特点，如美托洛尔、依那普利、茶碱等。BCSⅠ类药物没有口服吸收的限速过程，在胃肠道易于溶解并吸收，因此可制成速释的固体口服剂型，如片剂、胶囊剂。

1.2 BCSⅡ类药物的处方 BCSⅡ类具有低溶解度和高渗透性的分子特性，如环孢霉素、灰黄霉素、依曲康唑等。一般来说，BCS Ⅱ类药物的生物利用度受其溶出度的限制，即使较小的溶出速率的增加都会使生物利用度大幅提高。因此，药物的溶出速率是影响BCS Ⅱ类药物生物利用度的关键因素。根据Noyes－Whitney方程，影响药物溶出速率的因素有扩散系数、有效表面积、扩散层的厚度、溶解度、溶解药物的量及溶出介质的体积。通过处方前研究和处方设计可提高药物溶解度，增加其有效表面积，从而提高药物的溶出速率，有效改善BCS Ⅱ类药物溶出度，常用的方法有晶型修饰，减小粒径，自乳化和制成无定型药物。

1.3 BCSⅢ类药物的处方 高溶解性和低渗透性的药物被归为BCSⅢ类，如阿替洛尔、西咪替丁和二甲双胍等。BCSⅢ类药物在胃肠道的生物利用度受膜透过率的限制。从理论上讲，药物从肠腔进入血液的转运途径有3种：载体介导的主动转运或易化扩散被动转运及旁路转运。大多数口服药物通过被动转运吸收。在这种情况下，药物脂溶性强弱是决定药物吸收的关键因素，脂溶性较高的药物其膜渗透性更好。药物脂溶性主要由药物本身的化学结构决定；因此，可通过优化其化学结构的方法来增加脂溶性，从而提高其渗透性。部分亲水性药物可经旁路转运透过肠膜。此类药物可通过在处方中加入渗透促进剂的方法来提高其渗透性。常用的渗透促进剂有脂肪酸、胆盐、表面活性剂、多糖等。总体而言，制剂学手段在BCSⅢ类药物的处方设计中作用有限。1.4 BCS Ⅳ类药物的处方 BCS Ⅳ类药物具有溶解度和渗透性均较低的特性，因此溶解度和渗透性均成为其吸收的限速过程。一些生理因素，如胃排空时间和胃肠道转运时间，能显著影响BCSⅣ类药物的吸收。因此，在吸收上BCSⅣ类药物的个体差异较大，这些吸收上的差异使得BCS Ⅳ类药物的研发及其处方设计极具挑战性。适用于BCSⅡ类药物的可行的处方方案着重改善药物的溶出度，通常与其相似的处方也适用于BCS Ⅳ药物。然而，提高BCS Ⅳ药物渗透性的方法仍处于研究初级阶段，且很难确保其安全性。因此，对于BCS Ⅳ类药物通常考虑采用静脉途径给药。

2 难溶性药物的处方方案

生物药剂学分类系统主要应用于BCS Ⅱ类药物的处方设计，重点要解决难溶性药物的增溶问题，具体方法如下。

2.1 晶型修饰

2.1.1 亚稳定型 绝大多数药物可结晶成多种晶型，每种晶型在理化性质如熔点、密度、溶解度和稳定性等均存在差异。一般亚稳定型较稳定型有更高的溶解度。据报道，同质多晶体的溶解度差异大多小于2.0倍。虽然使用亚稳定型是提高药物溶出速率的有效途径之一，但亚稳定型最终会转化为稳定型，因此有必要在药品生产和储存过程中监测处方的晶型转变情况，以确保达到口服生物利用度要求。

2.1.2 共晶体的形成 目前改善难溶性药物溶出速率的方法中，形成共晶体备受关注。药学共晶体指在一个化学计量比内含有一个API和一个无毒的客分子（共晶体前形态）。在许多情况下，API和客分子通过氢键形成稳定的共晶体。目前已经有多项研究证明形成共晶体能增强溶出速率和口服生物 利 用 度［6］。AMG－517（Amgen 公 司 生 产）是 一 种 有效、有选择性的VR1拮抗剂［7］，本身是一种游离碱，但由于其在生理pH 范围内没有对应的pKa值，因此在生理pH 条件下不溶。AMG－517和山梨酸的共晶体在模拟肠液的状态中具有较高的溶出速率，且发现犬口服给药（500mg·kg－1）后，其AUC0–inf是其游离碱形式9.4倍。形成共晶体的方法可以较好地改善难溶性药物的溶出速率，特别是在生理pH不电离的候选药物。

2.2 减小粒径

2.2.1 微粉化 目前减小药物颗粒粒径的方法已被广泛用于增加药物的溶出速率。药物的溶出速率随药物颗粒表面积的增加而增加。根据普朗特的边界层方程，减小粒径，尤其是降到小于5μm，能降低扩散层厚度，从而加速溶解。因此，增加表面积和降低扩散层厚度能提高药物的溶出速率。微粉化的方法成功地提高了难溶性药物的生物利用度，如灰黄霉素、地高辛和非洛地平等。

获得微粉化药物的常用方法是机械粉碎，而气流粉碎、球磨和针磨通常用于干燥粉碎。固体粉末可达到的最小粒径2～3μm。研磨并非一定能提高药物的溶出速率。微粉化可能会增加药物颗粒的聚集，从而使得溶解的表面积减小。在这种情况下，润湿剂，如表面活性剂，可用来增加有效表面积。

2.2.2 纳米结晶 将难溶性药物颗粒粒径减小到纳米范围（小于1μm）是增加其溶出速率较好的方法。如“2.2.1”所述，粒径减小会使表面积增加，扩散层厚度降低，从而可以提高药物的溶出速率。除了这些因素，根据Ostwald－Freundlich方程，将粒径减小到小于1μm 有望使溶解度增加。纳米结晶处方常通过湿法珠磨、高压匀浆或控制沉淀来实现［8］。纳米结晶的药物颗粒经干燥后均匀分散于惰性载体，因此固化的纳米结晶处方指晶型固体分散体（CSD）。目前已有多项研究表明，通过纳米结晶技术，药物制剂的口服生物利用度有所增加［9］。纳米结晶处方的Cmax比微米粒径的结晶处方高1.7～60倍，AUC比其高2～30倍。

2.3 制成无定型药物 无定型药物的溶解度明显高于相应的晶型药物。稳定的无定型制剂可通过固体分散技术获得。无定型固态分散体（ASD）是指分子中有效成分分散于被惰性载体包围的非晶体。无定型固态分散体可通过喷雾干燥、熔融挤压、冻干法及使用聚合物载体和／或表面活性剂的超临界流体来制备［10］。大量研究表明，固体分散技术使药物的口服吸收有明显的提高［11］。通过ASD 技术制成的处方的Cmax比含有大量API的晶型处方或API和载体的混合物的高1.5～82倍，AUC 高1.6～113.5倍，而且在少数情况下，药动学参数的提高率高达20倍。

一般来说，在化学和物理上ASD 处方没有相应的晶型处方稳定。ASD 处方中无定型转变成晶型将导致混合药物的口服生物利用度降低。与CSD 处方不同，ASD 方法可能不适合化学和物理稳定性低的药物。

2.4 环糊精包合 环糊精已被广泛应用于药物研发，目前市场上有10多个含环糊精的固体处方。环糊精及其衍生物制成包合物后能明显增加难溶性药物的表观溶解度。据报道，药物和环糊精自然混合后，口服生物利用度没有提高或提高有限。然而，药物和环糊精形成包合物后生物利用度有较大的提高，而且包合物的AUC比对照处方，如结晶药和低压冻干药高1.1～46倍。

2.5 自乳化 近年来，自乳化给药系统（SEDDS）已被用来提高难溶性药物的口服生物利用度，特别是脂溶性强的药物。自乳化处方是由油、表面活性剂、助溶剂及溶解的药物组成的均质混合物。当这些成分分散在温和搅拌的水相中时，可以迅速形成水包油（W／O）的乳状液。另外，自乳化给药系统根据油滴的尺寸范围可分为自微乳给药系统（SMDDS）和自纳米乳化给药系统（SNDDS）［12］。SMDDS形成的微乳液的液滴大小在100～250nm 之间。液滴小于100 nm 的微乳液可由SNDDS制得。这些处方可以在胃肠道迅速乳化，进而使口服生物利用度提高。SEDDS需要药物具有相对较高的脂溶性，因为活性成分需溶解在有限的油中。脂质体处方要求药物在油相中溶解后有较高的化学稳定性。

2.6 各处方方案在处方前研究阶段的综合比较 在处方前研究阶段，改善候选药物的溶出行为的方法包括使用亚稳定型及形成共晶体。在制药行业，选择热力学最稳定的晶型能很好地避免制造和储存过程中从亚稳定型转变为稳定型的同质多晶转变现象。由于热力学不稳定，亚稳定型会增加药物研发的难度。热力学最稳定的晶型可以通过形成共晶体来获得，因此从工业化大生产的角度上选择这个方法更为适合。常规的盐筛选是通过在多孔板缓慢冷却，溶剂蒸发及成浆的方法获得。据报道，形成共晶体的最有希望的方法是成浆和共研磨。然而，与传统的盐筛选方法相比，这些筛选方法一般需要较大的容积和较长的时间。共晶体为改善难溶性药物的理化性质提供一个可选择的解决方案；因此，预计在不久的将来会确立更有效的筛选方法。

2.7 各处方方案在处方设计阶段的综合比较 在处方设计阶段，减少粒径，形成无定型药物，乳化环糊精包合为改善难溶性药物的溶出行为提供可行的处方方案。药物颗粒微粉化通常用来提高药物的溶出速率。如果药物颗粒粉碎至微米仍不能得到足够的吸收，纳米结晶技术可能是获得更高的药物吸收的可行方法。20世纪70年代到80年代，固体分散技术和自乳化给药系统已应用到药品生产中。纳米结晶技术的突破为市场提供了一系列纳米晶体处方，如Rapamune®，TriCor®和Megace®等。除了固体分散体，SEDDS处方，环糊精包合的处方及纳米晶体处方已被视为可行的方案之一。尽管每种处方方案都有其优势，但每种处方方案的使用可能会受到各种因素的的限制。采用湿法珠磨的纳米结晶的方法对低熔点药物可能是不合适的，因为在湿法珠磨过程中产生的摩擦热会导致部分形成无定型。液体处方，如SEDDS，可能不适合含溶解度低的脂质体辅料的药物及在液体状态下不稳定性的药物。形成无定型药物的方法可能不适合化学和物理稳定性低的药物，因为无定型与晶型相比非常不稳定。因此，药品的物化性质及临床剂量的规定都可能会影响处方方案的选择。

2.8 各处方方案在工业化大生产阶段的综合比较 在一般情况下，处方微粉化可视为常规技术，而其他技术，如形成纳米结晶，无定型药物及自乳化给药系统可作为非常规技术。非常规技术处方很容易通过实验室规模的实验来制备；而其工业化生产可能会出现问题。此外，如果要给市场提供足够量的产品，这些非常规的技术在制造过程中需要大量投资，包括喷雾干燥设备，热熔胶挤出机，制粉设备，高压匀浆器。而且非常规处方的制备工艺可变性非常有限。相比之下，一些可变的制备工艺已被开发用来生产固体分散技术的处方，其中包括熔融法，溶剂脱水法，溶剂润湿法。考虑到目前难溶性药物可用技术的综合情况，从工业化大生产，改善溶出行为和提高口服生物利用度角度综合考量，固体分散技术是非常有前途的一种制剂技术。

3 结语

在本文中经讨论已提出多种方法来改善难溶性药物的水溶性。尤其是对于BSC Ⅱ类药物，增加其溶解度和／或溶解速率是一个提高口服生物利用度的有前景的方法。在学术研究和工业生产中，多种处方方案已被开发来改善难溶性药物的物理化学和药动学性质，而更好地了解药物的理化性质和各个处方方案的限制，将有利于开发难溶性药物的处方。

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