华法林和阿司匹林联用致胃溃疡并出血1例

章小燕，徐航 （.广州市红十字会医院药剂科，广东广州500；.南京大学医学院附属南京鼓楼医院药剂科，江苏 南京）

1 临床资料

患者，男，62 岁，体 质 量65kg，于2012 年6 月17 日 腹痛、腹胀5d，加重1d，黑便半天收住我院。患者于2012年6月1日行机械主动脉瓣置换、升主动脉成形术，术后服用华法林钠片（芬兰Orion Corporation，3mg／片，批号1444860）3 mg·qd进行抗凝治疗，并根据凝血酶原时间／国际标准化比值（PT／INR）进行华法林剂量调整，6月8日查INR 2.15，并于6月9日出院，出院后服用华法林钠片3mg，po，qd，阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，100 mg／片），100 mg，po，qd，呋塞米片20mg，po，qd，螺内酯片20mg，po，qd；6月12日复查INR 为2.61，电话咨询医师后将华法林钠片减量为2.25mg，当日患者出现腹胀、腹痛不适，未予重视。患者自发病以来，无发热，饮食睡眠差，其他无特殊不适主诉。既往有高血压病史，2012年5月30日查出冠心病，无胃肠道疾病史，无家族遗传病及传染病史。

体格检查：T 36.5 ℃，P 87次／min，R 21次／min，BP 99／65mmHg，神志清，精神萎，重度贫血貌，皮肤黏膜未见皮疹及淤点、淤斑，余无特殊阳性体征。

辅助检查：WBC 11.2×109／L，N 80.4%，Hb 80g·L－1，PLT 530×109／L；PT 45.9s，INR 3.70；Bun 23.55 mmol·L－1，Cr 188.2μmol·L－1，K＋4.2mmol·L－1，ALT 46.4 U·L－1；ECG 示窦性心律，心率86次／min；大便潜血＋＋＋；胃镜检查示：胃体见新鲜血迹附着，胃角近体小弯见一巨大溃疡，表面附有一血凝块，周边黏膜充血水肿。

诊断：（1）上消化道出血；（2）心脏瓣膜置换术后并发症。

治疗：于2012年6月18 日行胃镜下止血治疗，停用之前服用的所有药物，予0.9%氯化钠注射液100mL＋注射用埃索美拉唑40mg，ivgtt，q8h；5%葡萄糖注射液500mL＋维生素B6200mg＋维生素C 2g＋氯化钾15mL，ivgtt，qd；钠钾镁钙葡萄糖注射液500mL＋氯化钾10mL，ivgtt，qd，对症处理后，患者已无黑便，继续其他药物治疗，出院后停用阿司匹林，继续服用华法林抗凝治疗，定期复查PT／INR，并电话咨询医师、药师或到院复诊进行华法林剂量调整。

2 讨论

2.1 胃溃疡并出血的原因分析 该患者无胃肠道疾病史，于半月前行机械主动脉瓣置换，升主动脉成形术，术后出现腹胀、腹痛、解不成形黑便而再次入院，入院诊断为胃溃疡并出血。临床药师分析其发生胃溃疡并出血的原因可能为：（1）心脏瓣膜置换手术创伤大，体外循环时间长、机械通气、低心排综合征等原因可导致胃肠黏膜微循环障碍，黏膜损伤，应激性溃疡形成，甚至引发出血［1］。（2）阿司匹林可使胃黏膜前列腺环素合成障碍，致使胃酸分泌增多，黏液和HCO3－分泌减少，临床报道相关消化不良症状甚至引发消化道糜烂、出血均较为常见［2］，该患者出院后第3天（6月12日）出现腹胀、腹痛，食纳差等胃溃疡相关症状，临床药师怀疑患者当日可能已形成胃溃疡。（3）患者出院后食纳差，摄入的含维生素K 的食物相应减少，而维生素K 是体内凝血因子激活的关键物质，其缺乏将导致凝血功能下降，凝血酶原时间延长，INR 升高［3］。（4）Stein等［4］的研究报道，INR＞3.0时，出血事件增加，INR＞5.0出血风险明显增加。该患者来我院就诊时复查INR 3.7，因此，其INR 升高是导致出血的另一诱因。结合该病例，心脏手术所致胃肠功能减退、胃黏膜损伤，术后阿司匹林和华法林双重抗栓治疗，出院后纳差、腹痛症状未予重视，INR 明显增高很可能是导致患者发生胃溃疡并出血的主要原因。

2.2 胃溃疡并出血的原因讨论 心脏机械瓣膜置换术后易发生血栓和栓塞，必须接受终身抗凝治疗。目前国内尚无指南，主要参考国外的指南，根据2012年第9版《美国胸科医师协会抗栓与血栓预防的临床实践指南》中描述，人工机械主动脉瓣置换术后患者需长期服用抗凝药物华法林（1B），存在动脉粥样硬化性心血管疾病史的患者，推荐在长期华法林治疗的基础上加用小剂量的阿司匹林［5］。该患者半月前行机械主动脉瓣置换术，并诊断为冠心病，参考指南予术后同时服用华法林和阿司匹林，然而双重抗栓治疗出血风险明显增加［6－7］。另外，阿司匹林和华法林的血浆蛋白结合率均较高，二者同时使用会竞争结合血浆蛋白，从而使有生物活性的游离华法林浓度增加，导致抗凝作用增强［3］，INR 升高，出血风险亦增加。2011年AHA／ACCF 冠心病及其他动脉粥样硬化血管疾病二级预防指南中提到，对于冠心病患者，如已行机械瓣置换术，不推荐联用华法林和阿司匹林，建议单用华法林（2C）［8］，因此建议该患者出院后停用阿司匹林，单用华法林。

2.3 临床药师建议 对于合并冠心病的无胃肠道疾病史的心脏瓣膜置换术后患者，需联合应用华法林和阿司匹林双重抗栓治疗时，为减少发生消化道出血的风险，提出以下建议：（1）药学监护：加强对此类患者胃肠功能的监护，如询问患者每日的饮食情况，是否有恶心、呕吐、食纳差等胃肠道反应，以便早期发现、早期治疗；关注患者是否有牙龈出血、鼻出血、皮下紫斑、尿血等出血事件的发生，分析原因并及时处理。（2）个体化用药指导：加强对此类患者凝血功能的监护，包括早期增加凝血酶原时间（PT）／国际标准化比值（INR）的监测频度，考虑患者的饮食、合并用药、肝功能、疾病进展等因素对华法林药效的影响，制定个体化用药方案。（3）抗凝知识宣教：应加强对患者及其监护人进行与抗凝相关知识的教育，内容包括：了解服用华法林和阿司匹林的目的和意义；不良反应的自我监护及处理措施；了解定期监测PT／INR 的目的和意义；监测PT／INR 的时间间隔，出院后每周检测1 次，连续4次均在目标范围内则视为稳定，可改为1个月1次，如增加服用其他药物如抗生素、镇痛药或中草药，有出血表现、胃肠不适等时应增加监测PT／INR 的频度；注意饮食结构保持均衡，避免短时间内摄取大量富含维生素K 的食物，如菠菜、胡萝卜、动物肝脏等；并加强与药师或医师的联系。（4）提高患者自我管理抗凝的能力：住院期间加强与患者的沟通，使患者参与到自身的抗凝治疗中；告知患者如何观察和处理抗凝治疗所出现的不良反应；给予患者播放抗凝宣传片、发放抗凝知识手册、进行抗凝知识掌握程度测试，对于测试不合格者重新教育，从而提高患者自我管理抗凝的能力，保障用药安全。

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