重复经颅磁刺激对失眠症患者睡眠参数的影响①

张春华，刘继明

重复经颅磁刺激对失眠症患者睡眠参数的影响①

张春华，刘继明

目的观察经颅磁刺激治疗仪治疗失眠症患者的临床疗效。方法选择20例健康者作为正常组，将60例睡眠障碍患者分为安定药物组和经颅磁刺激组，各30例。安定药物组采用常规药物治疗，每晚口服安定5 mg，经颅磁刺激组行经颅磁刺激治疗，均治疗14 d，经多导睡眠检测仪检测治疗前后两组患者睡眠进程和睡眠结构的变化。正常组不接受任何治疗，仅在选中入组时做1次多导睡眠监测，比较两组疗效。结果治疗后两组患者的睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、睡眠效率等较治疗前均改善(P＜0.05)，治疗后经颅磁刺激组与安定药物组相比，深睡眠时间增加，睡眠结构趋于正常。结论经颅磁刺激治疗仪治疗睡眠障碍有明显疗效。

睡眠障碍；经颅磁刺激；睡眠结构

[本文著录格式]张春华，刘继明.重复经颅磁刺激对失眠症患者睡眠参数的影响[J].中国康复理论与实践,2013,19(6): 568-571.

失眠[1]是主观感觉睡眠不足，进入睡眠和维持睡眠异常，是一种持续相当长时间的睡眠质或量令人不满意的状态。它可能是除疼痛以外最常见的临床症状，在女性和老年人中更为多见。药物治疗虽然近期疗效比较好，但停药后易复发，且毒副作用大，长期服用容易产生耐受性、成瘾性及戒断性反应等。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一种无痛、无创伤的新兴治疗和研究技术，

目前已广泛应用于临床研究和基础研究中。它的作用原理是利用一定的时变磁场在特定脑区产生感应电流，从而影响大脑皮层局部神经元的生物电活动，由此产生广泛的生物学效应。本课题旨在研究rTMS对失眠患者睡眠参数的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2012年6月本院收治的睡眠障碍患者60例，均符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版修订版(CCMD-3)[2]中有关原发性失眠症的诊断标准：①以睡眠障碍为几乎唯一的症状，其他症状均继发于失眠，包括难以入睡、睡眠不深、易醒、多梦、早醒、醒后不易再睡、醒后感不适、疲乏或白天困倦；②上述睡眠障碍每周至少发生3次，并持续1个月以上；③失眠引起显著的苦恼，或精神活动效率下降，或妨碍社会功能；④不是任何一种躯体疾病或心理障碍症状的一部分。纳入标准：治疗前1周及治疗期间未服用抗抑郁药，征得患者和监护人的知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①伴有严重躯体疾病；②既往有脑部手术史及癫痫病史；③有器质性脑部病变；④装有心脏起搏器及耳内助听器；⑤伴有精神病性症状以及孕妇。将其分为rTMS组和安定药物组。同时选择健康查体正常者(无失眠病史)共20例作为正常组。

三组在性别、年龄、婚姻情况、教育程度等方面无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 三组一般资料比较

1.2 治疗方法

正常组不采取任何治疗措施。

安定药物组采用常规治疗，每晚睡前0.5 h服用安定5 mg，14 d为1个疗程。

rTMS组进行TMS治疗。采用丹麦产Magpro-100磁刺激器，圆形线圈，直径12 cm，最大刺激强度为2.0 T，刺激频率为0.5 Hz，以阈上30%的强度刺激双侧额、顶区，每部位30次，每日治疗l次，共治疗14 d。入组患者均在治疗前后给予多导睡眠监测。

1.3 多导睡眠检测

所有患者在治疗前1 d及治疗结束后1 d分别进行多导睡眠检测。全部受试者均在睡眠实验室适应1～2夜，以适应环境后第2或第3夜行多导睡眠图(polysomnography,PSG)检查[3-4]，一般自22时至次日6时。记录采用美国伟康公司生产的Alice4多导睡眠监测仪。脑电图(electroencephalogram,EEG)导联采用C4/A1、C3/A2、O1/A2、O2/A1(按国际通用的10%～20%电极放置系统)。肌电图(electromyologram,EMG)有2个导联，于下颌中线旁开各1.5 cm处相连，记录颌肌的肌电活动，下颌肌电的显著减弱是判断快速眼球运动睡眠(rapid eye movement sleep,REMS)的重要标准之一。眼电图(electrooculogram,EOG)有2个导联记录，一侧EOG电极应安置在右眼外眦向外、向上1 cm处，其参考电极可放置于乳突或耳垂；另一个电极安置在左眼外眦向下、向外1 cm处，其参考电极放置于对侧乳突或耳垂。各电极安放时应先用导电膏固定后再应用3 M纸胶布固定，以保证电极全夜接触良好。技术参数：肌电为滤波关闭，增益25 μV/cm。眼电、脑电均为滤波30 Hz，增益50 μV/cm。采用睡眠图描记与分期国际标准[5]，此标准对睡眠图描记方法和各睡眠期划分及睡眠图作了详细规定与说明。

1.4 评测指标

PSG监测的睡眠参数包括：①睡眠进程：总记录时间(TIB)、睡眠潜伏期(SL)、觉醒时间(ATA)、觉醒次数(AT)、实际睡眠总时间(TST)、睡眠效率(SE)、快速眼球运动睡眠潜伏期(RL)；②睡眠结构：睡眠第1期、第2期、第3期、第4期、REMS各占整个睡眠时间的百分比，即S1%、S2%、S3%和S4%(S3和S4属于深睡眠，分析时将两阶段合为1个统计单位)，REMS%。

1.5 统计学分析

全部数据经SPSS 11.5统计软件进行统计分析。计量资料均采用(±s)表示，组内治疗前后的比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验，多组间两两比较采用单因素方差分析。

2 结果

安定药物组、rTMS组与正常组睡眠参数比较显示，睡眠进程：TST、SL、ATA、AT、SE有显著性差异(P＜0.05)。睡眠结构(%)：S1、S3～S4、REMS有显著性差异(P＜0.05)。

rTMS组治疗前后睡眠参数比较显示，睡眠进程：TST、SL、ATA、AT、SE有显著性差异(P＜0.05)。睡眠结构(%)：S1、S3～S4、REMS指标，有显著性差异(P＜0.05)。

安定药物组治疗前后睡眠参数比较显示，睡眠进程：TST、SL、ATA、AT、SE、RL有显著性差异(P＜0.05)。睡眠结构(%)：S1、S2、S3～S4、REMS有显著性差异(P＜0.05)。

治疗后rTMS组、安定药物组比较，睡眠进程：TST、SL、ATA、AT、SE无显著性差异(P＞0.05)，RL有显著性差异(P＜0.05)。睡眠结构(%)：S2、S3～S4、REMS有显著性差异(P＜0.05)。见表2。

表2 三组各睡眠参数比较

3 讨论

国内外学者在磁刺激影响神经系统和脑电活动的研究方面形成了初步理论，已有研究者将外界的脉冲磁场耦合入脑，在脑内形成感生电流，达到促进睡眠的作用[6]。

rTMS是一种安全、无创伤、无疼痛的新型认知神经科学技术，它利用时变磁场使大脑皮层产生感应电流，通过改变大脑皮层神经细胞的动作电位而影响脑内代谢和神经组织的电活动，进而对刺激区域及相关区域产生影响，且所产生的生物学效应可持续到刺激停止后的一段时间。一般来说，高频(＞5 Hz)rTMS对大脑皮层的兴奋性具有促进作用，而低频(≤1 Hz) rTMS则对大脑皮层的兴奋性产生抑制。基于它能调节大脑皮层的兴奋性而被广泛地应用于精神病学和神经病学的临床诊断与治疗[7-8]。

实验证明，人和动物大脑处于不同睡眠状态时，脑中神经元的放电方式不同，细胞的两种放电方式之间的转换可能由来自脑干上行的5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、乙酰胆碱(ACh)能系统和来自基底前脑下行的ACh能神经纤维和来自下丘脑的组胺(HA)能系统的相互状态决定。由于低频(≤1 Hz)rTMS能够抑制大脑皮层的兴奋性[7-8]，可促进5-HT和γ-氨基丁酸(GABA)的释放[9]，而5-HT是引起睡眠的重要神经递质[10]，GABA又是哺乳动物中枢神经系统内重要的抑制性神经递质[11]。磁场暴露也能影响松果体褪黑激素的合成和分泌，同时调节5-HT、NA和ACh的浓度，对维持机体正常睡眠觉醒周期和生理功能具有极为重要的调节作用[12]。

对正常人及失眠患者治疗前后分别进行PSG检测，发现失眠患者睡眠参数与正常人相比有许多不同。失眠患者治疗前入睡困难，通常经过30～90 min的时间进入S1期睡眠，与正常组相比较进入S1期睡眠的时间明显延长。进入S1期睡眠后维持时间增多，伴有多次觉醒事件的发生，整夜觉醒事件的发生为5～25次。进入S2期睡眠后维持时间增多，可反复徘徊在S1期、S2期睡眠，这是导致失眠患者治疗前睡眠结构中S1期、S2期睡眠结构比和觉醒次数明显增多的主要原因。在第一个睡眠周期中也可有短暂的S3期、S4期睡眠，在以后的几个睡眠周期中很少有S3期、S4期睡眠的出现，睡眠结构中S1期、S2期睡眠结构比和觉醒次数明显增多，导致S3期、S4期和REMS结构比相应减少。总睡眠时间减少，睡眠周期次数减少，每一个睡眠周期的结构不完整，有的患者只有S3期而没有S4期睡眠；有的患者S3期、S4期睡眠缺失；有的患者在每个睡眠周期中都会频繁出现REMS，以上各因素导致睡眠结构紊乱。

本研究发现，失眠患者服用安定药物后，PSG显示其睡眠脑电图的改变明显不同于正常的生理睡眠，首先是觉醒时的α波减少，低压快波特别是θ波增多。其次是减少睡眠的潜伏期，还有使S1期缩短，却使S2期时间延长，缩短S3和S4期，增加REMS潜伏期，缩短REMS，使REMS的周期数增加，总的结果是使非快速眼球运动(nonrapid eye movement,NREM)睡眠与REMS的周期数增加，总的睡眠时间增加，睡眠效率提高。

失眠患者经TMS治疗后，入睡时间在10～40 min，与治疗前相比进入S1期睡眠的时间明显缩短，进入S1期睡眠后维持时间减少，整夜觉醒事件的发生为3～10次。进入S1期睡眠后维持1～10 min后进入S2期睡眠，经过10～20 min的S2期睡眠进入S3期、S4期睡眠，可持续30～50 min。睡眠结构中S1期、S2期睡眠结构比和觉醒次数明显减少，致使S3期、S4期和REMS结构比相应明显增多。与治疗前相比进入S1期、S2期睡眠的时间明显减少，S3期、S4期和REMS明显增多，每一个睡眠周期的结构亦相对趋于完整。

新近的研究表明，TMS能够增加Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期睡眠慢波的波幅，从而增加睡眠深度，有助于机体恢复，同时对增加记忆有所帮助[13]。

在治疗过程中，未见有癫痫发作和认知功能障碍，治疗前后患者脉搏、血压和心电图无明显变化，仅有3例患者出现轻微头痛，均发生在治疗的开始和刺激强度较高时，调整刺激强度，未经特殊治疗症状很快消失。

研究提示，TMS能缩短失眠症患者的睡眠潜伏期，并增加深睡眠时间，可调整患者的睡眠结构，提高患者的睡眠质量。由于本研究样本量较小，存在一定的局限性，同时在实施中发现对于如何保证对刺激脑区和刺激深度的精确定位尚无明显标准，今后尚须进行大样本的研究。

[1]Chase M,Roth T.Insomnia.Los Angeles:Brain Information Service[M].California:Brain Research Institute University of California,1999:12-34.

[2]中华医学会精神科分会.中国精神障碍分类与诊断标准[M]. 3版.济南:山东科学技术出版社,2001:118-119.

[3]Angew HW,Webb WB,Williams RL.The first night effect:an EEG study of sleep[J].Psychophysiol,1966,2:262.

[4]江帆,孙学礼,刘协和,等.失眠症患者的第一晚效应及其相关因素分析[J].四川精神卫生,2000,13(3):149-153.

[5]Rechtschaffen A,Kales A.A manual of standardized terminology,techniques and scoring system for sleep stages of human subjects[J].Los Angeles:Brain Research Instiute,University of California,1977:1-12.

[6]冯远明,王明时,郭青,等.时变磁场促进睡眠临床实验[J].天津大学学报,1994,27(1):122-124.

[7]Di Lazzaro V,Oliviero A,Berardelli A,et al.Direct demonstration of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on the excitability of the human motor cortex[J].Exp Brain Res,2002,144(4):549-553.

[8]Monti JM,Leopoldo M,Jantos H.The serotonin 5-HT7 receptor agonist LP-44 microinjected into the dorsal raphe nucleus suppresses REM sleep in the rat[J].Behav Brain Res,2008, 191(2):184-189.

[9]陈运平.低频重复经颅磁刺激与抑郁治疗的实验和临床研究[D].武汉:华中科技大学,2005:26-40.

[10]Lee KH,Egleston PN,Brown WH,et al.The role of the cerebellum in subsecond time perception:evidence from repetitive transcranial magnetic stimulation[J].J Cogn Neurosci,2007, 19(1):147-157.

[11]Gottesmann C.GABA mechanisms and sleep[J].Neuroscience,2002,111(2):231-239.

[12]Strafella AP,Paus T,Fraraccio M,et al.Striatal dopamine release induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of thehuman motorcortex [J].Brain,2003,126(Pt12): 2609-2615.

[13]Massimini M,Ferrarelli F,Esser SK,et al.Triggering sleep slow waves by transcranial magnetic stimulation[J].Proc Natl Acad Sci U SA,2007,104(20):8496-8501.

Effects of Transcranial Magnetic Stimulation on Polysomnography in Patients with Insomnia

ZHANG Chun-hua,LIU Ji-ming.Department of Rehabilitation,Shandong Jiaotong Hospital,Jinan 250031,Shandong,China

ObjectiveTo explore the effect of transcranial magnetic stimulation(TMS)on polysomnography in patients with insomnia.Methods20 healthy volunteers and 60 patients with primary insomnia from the outpatient department were chosen.The insomnia patients were divided into 2 groups with 30 patients in each group,one group received TMS every day,the other group received benzodiazepine 5 mg every night,both groups were treated for 14 days.The healthy volunteer received no treatment.The effect was assessed with polysomnography before and after treatment.20 healthy volunteers were as the normal group and they were assessed by polysomnography only when they were collected.ResultsTMS and benzodiazepine have the same effect on sleep latency,sleep time,awakening time and sleep efficiency.And TMS may increase S3～S4 and rapid eye movement sleep.ConclusionTMS has better effect than benzodiazepine in the treatment of sleep disorder.

sleep disorder;transcranial magnetic stimulation;sleep structure

R749.7

A

1006-9771(2013)06-0568-04

2012-12-18

2013-01-08)

山东省交通医院康复医学科，山东济南市250031。作者简介：张春华(1979-)，女，汉族，山东新泰市人，在职博士，主治医师，主要研究方向：脊髓损伤、脑血管变运动功能的康复。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.06.019