右美托咪定复合0.25％盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉对膝关节镜手术患者镇痛与镇静的影响

郭晓圆，张英俊*，王 华，郭 鹏

（1.河北医科大学第三医院麻醉科，河北石家庄050051；2.河北省邯郸市中心医院麻醉科，河北邯郸056000）

右美托咪定复合0.25％盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉对膝关节镜手术患者镇痛与镇静的影响

郭晓圆1，张英俊1*，王 华2，郭 鹏1

（1.河北医科大学第三医院麻醉科，河北石家庄050051；2.河北省邯郸市中心医院麻醉科，河北邯郸056000）

目的观察右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）复合0.25％盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉对膝关节镜手术患者镇痛、镇静的影响，同时明确盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉时的最适Dex剂量。方法择期单膝关节镜手术患者80例（ASAⅠ或Ⅱ级，年龄25～60岁），随机分为4组，D1组（Dex 0.125μg/kg）、D2组（Dex 0.25μg/kg）、D3组（Dex 0.5μg/kg）、D4组（Dex 1μg/kg），将不同剂量的Dex加入0.25％盐酸罗哌卡因共20mL，硬膜外腔一次性给药。患者进入手术室后进行心电、无创血压、血氧饱和度监测，开放静脉，进行硬膜外麻醉（L1～2向下置管）。记录入室（T0）、给药后10min（T1）、手术开始切皮（T2）、进入关节腔（T3）、进入关节腔后15min（T4）、手术缝皮结束（T5）时等各个时间点的平均动脉压（mean artery pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）；并进行T2、T3、T4、T5时的镇痛、镇静评分；记录患者的血氧饱和度，观察手术开始和结束时的麻醉平面和运动神经阻滞情况，术后记录患者开始感觉疼痛的时间，服用止疼药、恶心呕吐及尿潴留情况，并进行统计学分析。结果D1～D4各组在T1～T5时间的平均动脉压和心率与T0时点相比差异有统计学意义（P＜0.01）；同样，D1～D4各组在T2～T5时间的MAP和HR与T1时间相比差异有统计学意义（P＜0.01）。组间比较，在T2～T5手术时间，D2～D4组的平均动脉压较D1组明显降低（P＜0.05或P＜0.01）；在手术开始切皮（T2）时间，D2～D4组患者的镇痛评分明显低于D1组（P＜0.01），在T3～T4时间点，D3组的镇痛评分明显低于D2组（P＜0.05或P＜0.01），术后24h随访，D3、D4组患者术后服用镇痛药的例数少于D1、D2组，差异无统计学意义（P＞0.05）。各组患者术后镇痛持续时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；在T2～T4时间点，D3、D4组的镇静评分明显高于D1组、D2组（P＜0.01）；各个时间点，D4组的镇静评分明显高于D3组，差异有统计学意义（P＜0.01）；手术开始与结束时，D4组患者能抬腿的发生率均低于D1～D3组（P＜0.05或P＜0.01）；术后24h随访，D3组患者恶心呕吐的发生率（0％）小于D1、D2、D4组，D3组患者尿潴留的发生率与D1组相同，但低于D2、D4组。结论Dex复合低浓度局麻药应用于椎管手术，可以有效增强局麻药的镇痛效果；相比之下，0.5μg/kg Dex与盐酸罗哌卡因用于椎管内麻醉，对患者血流动力学影响小，术中及术后镇痛镇静作用完善且不良反应少。

右美托咪啶；麻醉，硬膜外；镇痛

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动药，通过脑干蓝斑核抑制交感神经活性，产生镇静、镇痛作用的同时，保持患者术中唤醒的状态；并能于脊髓水平作用于脊髓后角或背根神经元，产生镇痛作用。研究［1］证实Dex能够明显降低局麻药半数有效浓度（50％ effective dose，ED50），增强局麻药的镇痛作用，并且有效减少周围神经组织的炎性反应［2］和神经毒性反应［3－5］。本研究选择0.25％盐酸罗哌卡因（有效浓度之下）［6］复合Dex用于椎管内麻醉，在降低局麻药毒性及神经阻滞作用的同时，寻求与局麻药复合的最适Dex剂量，并观察其对局麻药及下肢手术患者术中、术后镇痛及镇静的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：择期行单膝关节镜手术的患者80例，男性46例，女性34例，年龄25～60岁，体质量50～80kg，身高160～180cm，ASAⅠ或Ⅱ级。排除长期使用大量镇静、镇痛药、有精神病史无法配合以及有椎管内麻醉禁忌者，有严重心肺疾病、窦性心动过缓患者。剔除手术中应用镇痛药物干预的患者。随机分为4组，D1组（Dex 0.125μg/kg）、D2组（Dex 0.25μg/kg）、D3组（Dex 0.5μg/kg）、D4组（Dex 1μg/kg）。4组性别、年龄、身高、体质量、麻醉平面、出血量及手术时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 麻醉方法：所有患者均未术前用药。患者进入手术室后进行心电、无创血压、血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）监测，开放上肢静脉通路，滴注羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液8～10mL/kg，患侧在下，侧卧位选择L1～2间隙行硬膜外麻醉，向下置管，硬膜外腔均留3cm。硬膜外给药均为0.25％盐酸罗哌卡因与不同剂量Dex混合液共20mL。先给予3mL试验量，确定没有入血并在硬膜外腔后，患者平躺一次性给予剩余药物，并面罩吸氧（氧流量3L/min）。

1.3 监测指标：记录入室（T0）、给药后10min（T1）、手术开始切皮（T2）、进入关节腔（T3）、进入关节腔后15min（T4）、手术缝皮结束（T5）时的心率（heart rate，HR）、平均动脉压（mean artery pressure，MAP）；记录T2～T5时的镇痛、镇静评分；并记录患者的SpO2，手术开始和结束时的麻醉平面和运动神经阻滞情况，术后记录患者开始感觉疼痛的时间，服用止疼药、恶心呕吐及尿潴留情况。采用Ramsay评分评估镇静程度，1分，患者焦虑、躁动不安；2分，患者配合，有定向力、安静；3分，患者对指令有反应；4分，嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应敏捷；5分，嗜睡，对轻叩眉间或大声听觉刺激反应迟钝；6分，嗜睡，无任何反应。采用疼痛视觉模拟评分（visual analogue sclae，VAS），0代表完全无疼痛，10代表最剧烈的疼痛。术中当患者MAP下降超过30％或HR低于50次/min，给予多巴胺1mg/次或阿托品0.2mg/次；VAS超过5分时，平面不高的患者硬膜外腔给予0.75％盐酸罗哌卡因5mL，平面过高者给予地佐辛10mg。

1.4 统计学方法：应用SPSS13.0软件进行统计学处理。计量资料以±s表示，采用重复测量设计资料的方差分析；计数资料以百分率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 MAP比较：各组T0的MAP差异均无统计学意义。组内比较，各组T1～T5的MAP均明显低于T0，差异有统计学意义（P＜0.01）；T2～T5的MAP明显低于T1，差异均有统计学意义（P＜0.01）。组间比较，T1的MAP，D3组与D1组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2～T5，D2～D4组的MAP与D1组相比，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），而D2～D4组，T2～T5时的MAP差异均无统计学意义。见表1。

表1 各组MAP变化Table 1 Changes of MAP

2.2 HR比较：各组T0的HR差异均无统计学意义（P＞0.05）。组内比较，各组T1～T5时的HR明显低于T0的心率，差异有统计学意义（P＜0.01）；各组T2～T5时的HR明显低于T1，差异有统计学意义（P＜0.01）；D4组中，T2的HR与T3～T5时相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较，T1～T4，D3组与D1组HR相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；T3时，D3组与D4组HR相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；T5时，D3组与D1组HR相比，D4组与D1组HR相比，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

表2 各组心率变化Table 2 Changes of heart rate

2.3 VAS比较：T2时，D2～D4组的VAS与D1组相比，差异有统计学意义（P＜0.01），D3组VAS与D2组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；T3时，D3组的VAS与D2组相比，差异有统计学意义（P＜ 0.01）；T4时，D3组的VAS与D2组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；T5时，各组镇痛评分之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。各个时间点比较，D3组与D4组VAS差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 各组VAS比较Table 3 Visual analog scale pain scores

2.4 镇静评分比较：T2～T4时，D3、D4组的镇静评分与D1、D2组相比，差异均有统计学意义（P＜0.01），D4组与D3组的镇静评分相比，差异有统计学意义（P＜0.01）；T5时，D4组与其他3组的镇静评分相比，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表4。

表4 各组镇静评分比较Table 4 Ram say scores

2.5 术中SpO2：手术进行30min左右，D4组有4例因舌后坠导致SpO2下降至92％，甚至89％，但是通过托下颌或是术中唤醒患者后SpO2能逐渐恢复至100％，各组SpO2比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 不良反应：手术开始时，D4（77％）组能抬腿的发生率明显少于D1（100％）、D2（100％）、D3组（95％）（P＜0.05）；手术结束时，D4（35％）组能抬腿的发生率明显少于D1（95％）、D2（94％）、D3组（90％）（P＜0.01）。但不影响患者术后恢复情况。见表5。

表5 各组术前及术后运动神经阻滞比较Table 5 M otor blockade at the beginning and at the end of the operation

术后24h随访，各组恶心、呕吐及尿潴留的发生率差异均无统计学意义，但是D3组患者产生不良反应的例数少于其他组。见表6。

表6 各组术后不良反应比较Table 6 Postoperative adverse events

术后各组患者开始疼痛的时间及术后服用其他镇痛药的情况，差异均无统计学意义，但D3、D4组术后服用镇痛药的例数少于其他2组。见表7。

表7 各组术后需要镇痛药比较Table 7 The patients needed analgesic medication postoperatively（case number and proportion）

2.7 术中追加药物：D3、D4组有4例进行了血管活性药物干预（D3组1例，D4组3例）；手术中有8例追加了镇痛药（D1、D3组各1例，其他2组各3例）。4组术中追加药物差异均无统计学意义。见表8。

表8 各组术中药物干预比较Table 8 Intra-operative analgesic medications and emergency events

3 讨 论

椎管内麻醉用于低位下腹部手术或双下肢手术，虽能达到手术要求的镇痛效果，但是对于特殊人群，如老年人、小孩及精神紧张的患者来说，陌生的环境和人群、手术中的一系列噪音等均有可能增加患者的心理压力和恐惧感，从而影响患者生命体征的稳定和手术的顺利进行。术中常用丙泊酚和咪达唑仑对患者进行适当的镇静，但仍存在患者缺乏配合、过度镇静等问题，容易抑制呼吸，影响生命体征的平稳。所以，选用何种药物既安全性好又能达到良好镇静效果显得尤为重要。

长效氨基酰胺类局麻药盐酸罗哌卡因，用于椎管内麻醉具有良好的麻醉效果，不良反应少，且感觉神经阻滞与运动神经阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用，是一种较为理想的局麻药。高剂量可满足手术需求，低剂量时则可产生感觉神经与运动神经阻滞相分离的现象。但是一般外科麻醉需要较高的浓度和剂量，随着局麻药浓度和剂量的增加，也加大了局麻药中毒的风险，同时对感觉神经阻滞与运动神经阻滞的影响也会越来越明显。选择合适的方法与药物，使得局麻药毒性降低并减轻其对运动神经的影响，同时又可以满足手术的镇痛需求，在临床工作中也是十分重要的。α2肾上腺素能受体激动药可乐定已经广泛应用于麻醉的镇痛与镇静，达到良好镇静、镇痛的同时，降低了不良反应。

近年来，新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动药Dex，与α2肾上腺素能受体的亲和力是可乐定的8倍，半衰期短，药代动力学方面的可预测性强，能显著抑制手术应激刺激引起的血浆儿茶酚胺浓度升高，稳定围麻醉期的呼吸循环系统［7］。该药目前主要作为辅助药静脉输注，全麻手术中能够减少其他全麻药的用量［8］，而与局麻药联合应用于硬膜外腔的研究还很少。

有研究［9］指出，Dex单独应用于硬膜外腔，少突胶质细胞有脱髓鞘改变。黄希照等［10］探讨鞘内注射Dex对大鼠罗哌卡因蛛网膜下腔阻滞效果的影响，表明蛛网膜下腔注射Dex 2、3μg/kg后少突胶质细胞有脱髓鞘改变，而注射1μg/kg后偶有髓鞘水肿，仅表现为包绕轴突的髓鞘空泡和分层样改变。Brummett等［3］在动物模型中发现，0.5％罗哌卡因复合Dex并未观察到任何的神经毒性反应。本研究选择Dex的最大剂量为1μg/kg，与盐酸罗哌卡因复合应用于硬膜外腔是安全的。

Dex硬膜外腔给药增强盐酸罗哌卡因镇痛效果的原因分析：①于脊髓水平通过作用于脊髓突出前和突触后膜α2肾上腺素能受体，抑制肾上腺素的释放，并使细胞超极化，抑制疼痛信号向脑的传导，增加脊髓中间神经元乙酰胆碱释放，一氧化氮合成、释放增多，参与镇痛调节。②于脊髓上位水平使蓝斑核以及投射到脊髓的下行去甲肾上腺素通路突触前膜去极化，抑制突触前膜P物质和其他伤害性肽类的释放，抑制脊髓后角伤害性刺激的传递。③具有高脂溶性，给药后迅速吸收进入血液，并能通过血脑屏障进人中枢神经系统产生镇静效应，消除了疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，从而提高了对疼痛的耐受力。

天津医科大学第二医院的崔清茹等［6］用序贯试验法测定椎管麻醉行闭孔神经阻滞时所需的罗哌卡因ED50及其95％CI分别为0.531％，0.509％～0.553％。我们前期的预试验中，发现0.25％盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉不能够阻断运动神经，序贯试验法测定其最低有效浓度为0.33％。本研究选择0.25％盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉，主要考虑到其单次给药对循环系统的影响，其次考虑麻醉作用时间。本研究中各组均有平面过高患者，最高达T4，患者未诉不适，考虑可能与盐酸罗哌卡因的剂量有关。

有研究［11］表明，乳腺癌患者0.25％盐酸罗哌卡因高位硬膜外麻醉，对循环系统没有影响。本研究结果显示，Dex对交感神经的抑制呈现非剂量依赖性，尽管D2、D3组各1例，D4组3例进行了血管活性药物干预，但是差异无统计学意义。

本研究结果表明，在0.125～0.5μg/kg剂量范围内，Dex随着剂量的增加，镇痛、镇静作用明显加强，呈剂量依赖性，与Bajwa等［12］及Ebert等［13］的研究结果一致。当其浓度超过0.5μg/kg以上时，疼痛评分差异无统计学意义，镇静进行性加深，说明Dex的镇痛作用具有封顶效应。同时我们观察到，虽然术后各组服用止疼药的差异无统计学意义，而D1、D2组各有3例需要服用止疼药，D3、D4组各只有1例，少于前2组，也说明了其镇痛作用的封顶效应。但是还需要做进一步的大样本研究以证明其准确性。

本研究中有4例患者（D4组，1μg/kg）因镇静过度出现打鼾、舌后坠等现象，SpO2在吸氧的情况下降至92％～89％，我们通过托下颌或术中唤醒患者等方法，SpO2能快速纠正至100％。有8例患者术中追加了镇痛药，D1、D3组各1例，D2、D4各3例，考虑与穿刺位置不正确有关，予以剔除。

Brummett等［2－3］发现Dex复合0.5％罗哌卡因阻滞SD大鼠的坐骨神经，其对运动神经阻滞时间的影响与Dex剂量呈正相关。黄希照等［10］进行的动物研究发现，鞘内注射Dex增强0.5％罗哌卡因蛛网膜下腔阻滞的效果，但是其神经阻滞的消退速度和肌张力的恢复随Dex剂量的增大而加快，具有封顶效应。

本研究也发现，在试验剂量范围内（0.125～1.0μg/kg），Dex的剂量与罗哌卡因运动神经阻滞的程度有关，与Brummett等［2－3］的研究结果一致。我们同时也观察到，尽管给予的Dex剂量不同，但术后镇痛持续时间、下地活动时间及住院时间差异无统计学意义，说明Dex对运动神经的阻滞也具有封顶效应，与黄希照等的动物研究结果相吻合。但是考虑到大剂量Dex的安全性，本研究并未做进一步大剂量的试验，所以对于此结论的准确性还有待进一步的研究和探讨。

研究中我们对术后不良事件，如恶心、呕吐及尿潴留的发生率进行了观察，虽然差异无统计学意义，但是D3组（0.5μg/kg）的发生例数明显少于其他组。鉴于此，我们今后还需要做大样本的临床研究，以减少误差。

胡宪文等［14］对不同剂量的Dex抑制气管插管诱发患者心血管反应效应做了对比，指出给予Dex剂量达0.5μg/kg时，可以明显减少伤害性刺激对患者心脑血管影响，同样我们在研究中发现，0.5μg/kg Dex最适宜复合局麻药用于椎管内麻醉。

综上所述，Dex复合0.25％盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉，对心脏交感神经呈现抑制作用；明显增强了罗哌卡因的镇痛及镇静效果，延长其作用时间；对感觉、运动神经阻滞具封顶效应；且研究结果发现，0.5μg/kg的Dex复合盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉，对患者血流动力学影响相对较小，术中及术后镇痛充分、镇静适度，且不良反应少。

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（本文编辑：刘斯静）

EFFECTSOF EPIDURAL DEXMEDETOM IDINEW ITH 0.25％ROPIVACAINE HYDROCHLORIDE ON ANALGESIA AND SEDATION IN ARTHROSCOPIC KNEE SURGERY PATIENTS

GUO Xiaoyuan1，ZHANG Yingjun1*，WANG Hua2，GUO Peng1
（1.Department of Anesthesiology，the Third Hospital of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050051，China 2.Depertment of Anesthsiology，the Central Hospital of Handan City，Hebei Province，Handan 056000，China）

dexmedetomidine；anesthesia，epidural；analgesia

R614

A

1007-3205（2013）04-0404-06

2012－07－03；

2012－10－09

郭晓圆（1985－），女，河北石家庄人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事临床药理研究。

*通讯作者。E-mail：zhangYJ9＠163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.04.011

【关键词】ABSTRACT：ObjectiveTo observe the effect of epidural dexmedetomidine（Dex）with 0.25％ ropivacaine hydrochloride on analgesia and sedation in arthroscopic knee surgery patients，and to determine the optimal concentration of Dex when combined with local anaesthetics in lower limbssurgeries.M ethodsA total of eighty patients of both gender aged 25－60 years，American society of anaesthesiologist（ASA）physical statusⅠandⅡwho underwent single arthroscopic knee surgery were enrolled into the present study.Patientswere randomly divided into four groups：D1group（Dex 0.125μg/kg），D2group（Dex 0.25μg/kg），D3group（Dex 0.5μg/kg），D4group（Dex 1μg/kg）.Different doses of Dex were added to 20m l0.25％ropivacaine hydrochloride，and were administered epidurally（introduced at L1－2interspace，inserted 3cm into the epidural space in a decurrent direction）in the four groups.On arrival in the operating room，blood pressure，pulse oximetry and electrocardiogram weremonitored.Heart rate（HR），mean artery pressure（MAP）were recorded before anesthesia（T0），10 minutes after epidural anesthesia（T1），at skin incision（T2），into the articular cavity（T3），15 minutes after into the articular cavity（T4）and at the end of operation（T5）.Intraoperative pain scores and sedation were recorded at T2－T5.Besides cardio-respiratory parameters，pulse oxygen saturation，various block characteristics were also observed which included sensory analgesic level and motor blockade at the beginning and end of the operation.Postoperatively，time to first pain and analgesic using，side effects，such as nausea，vomiting and uroschesiswere recorded.ResultsMAP and HR decreased in every group at T1－T5than at T0（P＜0.01），and decreased in every group at T2－T5than at T1（P＜0.01），MAP in D2－D4groupswere lower than D1group at T2－T5.At T2，pain scores in D2－D4groupswere lower than D1group（P＜0.01）.Pain scores in D3group were lower than D2group at T3，T4（P＜0.05 or P＜0.01），but there were no significant differences between D3and D4group.Patients who needed analgesic were fewer in D3，D4groups than other groups（P＜0.01）.Ramsay scoreswere significantly higher in D3，D4group than D1，D2group atevery time（P＜0.01）and higher in D4group than D3group（P＜0.01）.At the beginning and at the end of operation，motor blockade was fewer in D4group than D1and D3group（P＜0.05 or P＜0.01）.Postoperatively，side effects in every group had no differences，but that were lower in D3group than other groups.Conclusion Dexmedetomidine combined with low concentration of ropivacaine hydrochloride in patients undergoing single arthroscopic knee surgery has the advantage of increasing analgesia for epidural analgesia.Dexmedetomidine 0.5μg/kg provides stable hemodynamic，prolonged postoperative analgesia，lower consumption of postoperative analgesic with less adverse events.