乌司他丁对磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎疗效的影响

王艳玲，彭 晔，孟庆华，赵焕申，王永利

（1.河北医科大学基础医学院药理学教研室，河北石家庄050000；2.哈励逊国际和平医院呼吸内科，河北衡水053000；3.河北省衡水市第三医院医务处，河北衡水053000；4.河北省衡水市第二医院医务处，河北衡水053000）

·临床研究·

乌司他丁对磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎疗效的影响

王艳玲1，2，彭 晔2，孟庆华3，赵焕申4，王永利1*

（1.河北医科大学基础医学院药理学教研室，河北石家庄050000；2.哈励逊国际和平医院呼吸内科，河北衡水053000；3.河北省衡水市第三医院医务处，河北衡水053000；4.河北省衡水市第二医院医务处，河北衡水053000）

流感病毒A型，H1N1亚型；乌司他丁；奥斯他韦

2009年3月起源于墨西哥和美国西南部的甲型H1N1流感是由变异后的新型甲型H1N1流感病毒［1］引起的急性呼吸道传染病，它具有人群普遍易感性。甲型H1N1流感重症患者病情发展非常迅速，甚至并发重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭，严重者可导致死亡。临床上治疗甲型H1N1流感病毒的药物主要为两大类：一类为神经氨酸酶抑制剂——奥司他韦（oseltamivir，达菲）［2］，其对于病情严重、发病以后病情呈动态恶化的甲型H1N1重症患者的治疗效果被普遍公认；另一类为广谱蛋白酶抑制剂——乌司他丁（ulinastatin），它虽然没有抑制或杀灭重症甲型H1N1流感肺炎病原体的能力，但却对甲型H1N1流感重症患者并发的重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭症状［3］产生有益的治疗效果。目前尚未有重症甲型H1N1流感肺炎应用乌司他丁的报道，故我们随机选择2009年5月—2010年12月哈励逊国际和平医院、河北省衡水市第二医院及河北省衡水市第三医院收治的重症甲型H1N1流感肺炎患者48例，给予乌司他丁联合磷酸奥司他韦治疗，旨在探讨乌司他丁对磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象：选择河北省衡水市三家医院收治的重症甲型H1N1流感肺炎患者96例，随机分为2组。治疗组48例，男性10例，女性38例（孕妇26例），年龄1～50岁，平均（24.7±11.6）岁；对照组48例，男性14例，女性34例（孕妇21例），年龄1～40岁，平均（25.1±11.7）岁。所有患者既往均无基础性疾病。2组年龄、性别、白细胞计数、起病时间、肝肾功能指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准：所有患者均以RT-PCR法检测咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸，病毒核酸检测结果均呈阳性。参照卫生部办公厅《甲型H1N1流感诊疗方案》（2009年第3版）诊断标准。①持续高热＞3d；②剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；③呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；④意识改变，反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；⑤严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；⑥影像学检查有肺炎征象；⑦肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等心肌酶水平迅速增高；⑧原有基础疾病明显加重。

1.3 治疗方法：①治疗组自入院明确诊断为重症甲型H1N1流感肺炎起即将乌司他丁20万U加入到20mL生理盐水中静脉注射并同时给予奥斯他韦治疗，每日2次，连用7d。②对照组仅给予奥斯他韦治疗。2组均根据病情需要采用综合治疗措施。①奥斯他韦抗病毒治疗，成人75mg口服，每日2次。儿童依据体质量给药，15kg以下给药30mg，每日2次；15～23kg给药45mg，每日2次；24～40kg给药60mg，每日2次；＞40kg时给药剂量同成人。②出现低氧血症或呼吸衰竭情况时，及时给予相应的治疗措施，包括吸氧、无创机械通气或有创机械通气。③病情严重者（如果出现感染中毒性休克合并急性呼吸窘迫综合征），给予小剂量糖皮质激素治疗。④合并细菌感染时，根据药敏结果给予抗菌药物治疗。⑤出现其他脏器功能损害时，给予相应支持、营养、对症治疗。

1.4 观察指标；于患者服用奥斯他韦治疗第1天和第7天时分别记录2组血气分析、氧合指数、呼吸频率、心率、C反应蛋白、肝肾功能指标，并记录应用奥斯他韦治疗第7天时2组的死亡例数。

1.5 统计学方法：应用SPSS13.0统计软件处理数据。计量资料比较采用t检验；计数资料较比采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗后相关指标比较：治疗第1天时，2组氧分压、氧合指数、心率、呼吸频率、C反应蛋白差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗第7天时，与对照组比较，治疗组氧分压及氧合指数均明显升高，心率、呼吸频率及C反应蛋白均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。与治疗第1天时比较，治疗第7天时2组氧分压及氧合指数均明显升高，心率、呼吸频率及C反应蛋白均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 2组不良反应及死亡例数比较：治疗第7天时，复查2组丙氨酸转氨酶和肌酐水平差异均无统计学意义（P＞0.05），2组死亡例数差异亦无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 2组治疗后氧分压、氧合指数、心率、呼吸频率及C反应蛋白比较 （n=48，±s）

表1 2组治疗后氧分压、氧合指数、心率、呼吸频率及C反应蛋白比较 （n=48，±s）

*P＜0.01与1d比较（t检验）

组别氧分压（mmHg）氧合指数心率（次/min）呼吸频率（次/min）C反应蛋白（mg/L）1d 7d治疗后50.0±3.3 91.4±2.7*190.2±3.9 391.3±3.4*120.3±10.8 76.9±7.0*31.6±3.9 18.5±1.5*0.8±0.2 0.2±0.1 1d 7d 1d 7d 1d 7d 1d 7d *对照组50.3±3.9 89.3±4.8*189.0±5.0 289.0±2.8*119.6±12.9 85.8±6.3*31.9±3.9 27.6±3.2*0.8±0.2 0.3±0.1*t 0.28 2.63 1.30 161.85 1.32 7.80 0.44 17.93 0.94 5＞0.05＜0.05 2.14 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.0

表2 2组治疗第7天时不良反应及死亡例数比较 （n=48，±s）

表2 2组治疗第7天时不良反应及死亡例数比较 （n=48，±s）

组别丙氨酸转氨酶（U/L）肌酐（μmol/L）死亡（例数）治疗组30±15 123±32 1对照组29±16 126±34 1 t或χ20.32 0.45 0.00 P ＞0.05＞0.05＞0.05

3 讨 论

甲型H1N1流感病毒有明显的嗜肺、嗜心脏趋势［4-5］，由于部分人群对甲型H1N1流感病毒没有基础免疫力，被感染后机体常出现过度的免疫反应，导致甲型H1N1流感患者特别是重症患者病情迅速发展。目前治疗甲型H1N1流感病毒的主要药物奥司他韦在临床广泛应用，但对于重症甲型H1N1流感肺炎的治疗效果并不理想。本研究结合乌司他丁药理学作用及临床应用价值，探讨乌司他丁对磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎疗效的影响。

乌司他丁又称尿抑制素（ulinastatin）［6］，它是从健康成年男性新鲜的尿液中分离纯化得到的一种糖蛋白，为广谱蛋白酶抑制剂。临床上应用于治疗细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢且功能亢进引起的疾病，如治疗休克和急性胰腺炎、在肿瘤化疗中预防肾中毒以及在肝、肾移植手术中保护重要器官功能等［7］。也有文献报道乌司他丁能使大鼠肺部肿瘤坏死因子α、髓过氧化物酶水平的急剧升高，有效抑制急性肺损伤，并能明显改善肺泡间隔炎性细胞浸润、水肿和出血症状；也能减少炎性细胞激活，降低肺湿重/干重比值，维持氧分压，对急性肺损伤和（或）急性呼吸窘迫综合征具有明显的改善肺功能作用。

乌司他丁本身并没有直接抑制和杀灭重症甲型H1N1流感肺炎病原体的能力，只有在有效的抗感染和有力的呼吸支持、营养支持等综合治疗基础上，才能抑制机体过度炎症反应，减轻肺组织的炎症反应程度，使肺的充血和渗出程度减轻，有效缓解患者病情。临床表现为心率和呼吸频率减慢，而氧分压、氧合指数明显上升。本研究结果显示，在应用乌司他丁治疗第1天时，治疗组氧分压、氧合指数、C反应蛋白、呼吸频率、心率与对照组差异均无统计学意义；而应用乌司他丁治疗第7天时，可明显升高氧分压和氧合指数，显著降低C反应蛋白、呼吸频率和心率。提示乌司他丁有效地阻断了炎症反应的发展，减轻了肺组织的反应程度，改善了患者预后。乌司他丁除常见的血液系统不良反应外，国内文献仅有少数患者出现过敏或皮疹，无过敏性休克和重要脏器损害报道。本研究结果还显示，治疗组转氨酶和肌酐水平及病死率与对照组相比差异均无统计学意义。提示乌司他丁与奥斯他韦合用在明显改善患者生命体征和缩短病程的同时，并不增加病死率及肝肾功能损害，也未发现其他严重不良反应，是一种相对安全的治疗措施。

综上所述，乌司他丁对磷酸奥司他韦治疗重症甲型H1N1流感肺炎具有明显协同作用，且二者合用未增加病死率及肝肾功能损害，未发现其他不良反应。表明重症甲型H1N1流感肺炎患者在综合治疗同时给予乌司他丁是一种相对安全的治疗措施，为治疗重症甲型H1N1流感肺炎患者提供了新的治疗思路。

［1］ Novel Swine-Origin Influenza A（H1N1）Virus Investigation Team.Emergence of a novel swine-origin influenza A（H1N1）virus in humans［J］.N Engl JMed，2009，361（1）：102.

［2］ 董振香，单平，王新慧.达菲［J］.中国新药杂志，2003，12（11）：955-956.

［3］ XU L，REN B，LI M，et al.Ulinastatin suppresses systemic inflammatory response following lung ischemia-reperfusion injury in rats［J］.Transplant Proc，2008，40（5）：1310-1311.

［4］ GREGORY V，BENNETT M，THOMAS Y，et al Human infection by a swine influenza A（H1N1）virus in Switzerland［J］.Arch Virol，2003，148（4）：793-802.

［5］ KOBASA D，TAKADA A，SHINYA K，et al.Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus［J］.Nature，2004，431（7009）：703-707.

［6］ 邱书萍.乌司他丁的药理及临床应用［J］.临床和实验医学杂志，2007，6（11）：139.

［7］ 张廷伟.乌司他丁的药理作用及临床应用进展［J］.中国药房，2007，18（35）：2788-2789.

（本文编辑：刘斯静）

R563.1

B

1007-3205（2013）08-0953-03

2013-04-15；

2013-08-03

王艳玲（1976-），女，河北深州人，哈励逊国际和平医院主治医师，医学硕士，从事呼吸内科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：wangyongli@gmail.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.08.036