脑糖原在脑能量代谢中的作用研究进展

张绘宇，赵玉男，王中立，陈 琳，戴建国，黄玉芳

(1.南京中医药大学病理学教研室，江苏南京 210046;2.广州医科大学病理学教研室，广东广州 510182)

糖原(glycogen)是一个球形的、高度分支化的聚合物，包括了大约53 000糖单位。糖单位是由肽的糖原核心和糖蛋白组成。糖蛋白是一个稳定的中间连接体，连接糖单位成为高度分支聚合的大分子多糖［1］，是人和动物体内主要的葡萄糖储存形式。当机体需要能量增加而葡萄糖减少时，糖原可以迅速分解为葡萄糖或生成乳酸，为机体提供能量。人体糖原主要储存在肝脏和骨骼肌，是机体能迅速动用的能量储备。肝脏储存糖原大约100 g，约占肝脏重量的6% ～8%，以维持人体的血糖相对恒定。骨骼肌储存糖原大约400g，约占骨骼肌重量的1% ～2%，主要供肌肉收缩动能所需［2］。糖原还被发现在脑中储存，以前人们认为大脑中几乎没有糖原，但目前发现糖原浓度可高达10 μmol·g-1，大大超乎人们以往的认识，估计人类脑糖原含量在0.5～1.5 g之间，占脑总重量的0.1%［2-3］。由于其储存量相对于肝糖原和肌糖原少，因此脑糖原常被忽视［4］。但是现在研究发现脑糖原在中枢神经系统中起着非常重要的作用。

1 糖原在脑内的分布

糖原是不均匀地分布在整个大脑，显示区域差异性。灰质内糖原含量较高［5］，其浓度约是白质的一倍。在灰质内糖原含量浓度从高到低依次为:首先是脑桥、小脑，海马;其次为下丘脑、丘脑;再次是中脑、大脑皮层和纹状体。脑内糖原含量不同的原因还不清楚，可能与星形胶质细胞密度或神经代谢的需要有关。糖原含量最高的脑区是突触密度最大的区域，这也许暗示着能源依赖性突触传递过程［2，6］。

脑糖原大部分存在于星形胶质细胞内，只有少数糖原保留在脑干及室管膜和脉络丛某些神经元细胞内。糖原位于星形胶质细胞的胞质中，还可见于溶酶体中。糖原颗粒为球形，电镜显示为直径10～30 nm的电子致密颗粒。糖原分子可以高达108 u重量［2］。星形胶质细胞集中在突触密度高的区域，而且星形胶质细胞的体积变化与糖原含量成正比，这说明星形胶质细胞内糖原可能参与神经元活动［7］。

2 脑糖原的生理意义

2.1 能源代谢大脑的能源需求是惊人的，大脑虽然只占体重的2%，但其氧和葡萄糖的利用，却占整个机体的20%［8］。大脑静止时代谢率就比较高，仅次于心肌和肾皮质。脑活动量增加时，需要提供额外的能量。大脑的能源需求增加，几乎都是瞬间的。首先是增加血流量以增加葡萄糖的运输，其信息的传递以及执行过程的延迟，结果导致瞬间葡萄糖的供应相对不足，这时会限制大脑的活动。因此脑糖原的迅速酵解，可以满足脑的瞬间能量需求。糖原是大脑最大的能源储备［9］，超过正常脑葡萄糖浓度的几倍。脑内化学能量存在的主要形式是高能磷酸键，含有肌酸磷酸和三磷酸腺苷，作为星形胶质细胞本身和(或)周围神经元的应急能量来源。能量代谢和流动是紧密偶合神经元活动，而平静时脑糖原代谢是非常缓慢的。在某种程度上部分糖原分子可能是受到加速周转的影响，如神经元高度活动。在神经元激烈活动时，脑糖原可以缓冲高代谢的需求，起到保护神经元和延长神经元寿命的作用。最近已被证明，即使在正常生理血糖浓度条件下，小鼠视神经在激烈的轴突活动时仍需要糖原供能［10］。

通常情况下，葡萄糖是大脑的主要能量来源，大脑神经元消耗了大部分的能量。在培养神经元和星形胶质细胞的研究中发现［11］，脑内葡萄糖代谢广泛存在于神经元和星形胶质细胞中［12］。但在脑内乳酸已被证明是首选使用的能量，乳酸优先在丙酮酸羧化酶缺乏区域代谢。由于丙酮酸羧化酶仅限于星形胶质细胞内，因此，神经元除了直接利用葡萄糖外，在神经元激活时，更多利用的能量是来自糖原酵解后的乳酸。神经元能量代谢主要是氧化，而星形胶质细胞主要是糖酵解［13］。神经元和星形胶质细胞之间摄取和代谢乳酸的平衡是一个复杂的过程［14］，其可能途径(Fig 1):①在通常情况下，大脑需要一个连续的葡萄糖供应。血源性葡萄糖可以满足脑代谢的细胞能量需求［15］，神经元可以直接从脑微血管通过内皮细胞使用促进扩散葡萄糖运输载体蛋白(glucose transporter，GLUT)GLUT1和GLUT3摄取葡萄糖做为能源，只有应激时神经元依赖脑糖原源性乳酸;②星形胶质细胞从毛细血管通过GLUT1摄取葡萄糖，一部分做为其本身的代谢能源，剩余的葡萄糖在星形胶质细胞中被合成糖原储存起来。当神经元应激时，星形胶质细胞中的糖原分解成乳酸，是通过单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter，MCT)MCT4和MCT2直接为神经元应激提供能量，目前一致认为，大脑中星形胶质细胞糖原源性乳酸，是作为神经元应激的主要能量来源;③血源性乳酸同样发挥重要的作用，星形胶质细胞从毛细血管通过MCT1和MCT4摄取乳酸，然后通过MCT4和MCT2供给神经元。因为星形胶质细胞摄取乳酸并传递给神经元比神经元摄取乳酸快2～4倍，同时星形胶质细胞的乳酸还通过MCT4和MCT1供给少突胶质细胞以及产生血脂髓鞘［16］;④少突胶质细胞从毛细血管通过GLUT1摄取葡萄糖和通过MCT1摄取乳酸，一部分做为其自身的代谢能源，大部分用来作为基质合成脂质，成为神经元髓鞘成分，从而使神经快速传递。因此少突胶质细胞比神经元消耗的乳酸更多［17-19］。

神经系统能量代谢偶合的关键是星形胶质细胞偶合神经元的突触活动，星形胶质细胞能量代谢是神经元的中转站。其中最重要的环节是星形胶质细胞谷氨酸转运和钠-钾ATP酶，突触活动激活特定神经通路导致星形胶质细胞谷氨酸的释放及偶合代谢，谷氨酸是主要的兴奋性神经递质［20］，激活星形胶质细胞的有氧糖酵解，再摄取的谷氨酸，随后激活的钠-钾ATP酶，促进摄取葡萄糖和触发糖酵解［14］。通过单羧酸转运蛋白介导星形胶质细胞神经元乳酸穿梭，提供乳酸作为神经元快速放电的能量［21］。

2.2 启动睡眠研究发现［22］，慢性剥夺睡眠的动物模型表明，记忆受损、糖原储存耗竭、氧化和自由基增加。慢性剥夺睡眠的年轻健康志愿者研究报告有增加食欲、能量消耗、血压上升、夜间皮质醇水平增加，以及血糖升高等现象。剥夺睡眠是一种慢性压力，进一步恶化可导致疾病。

在神经元活动增加期间，如清醒时释放的神经递质包括去甲肾上腺素、五羟色胺和组胺，导致糖原的分解、乳酸的释放增加，然后将其作为代谢底物由神经元使用。提高脑糖原的储存量，神经元的活动增加，糖原不断分解导致糖原含量逐渐减少。当脑糖原减少到一定程度时，启动睡眠［23］。睡眠时糖原合成增加使糖原含量慢慢地增多，特别是慢波睡眠［2］。慢波睡眠时能量代谢减少，糖原合成比清醒时增加50%～70%，慢波睡眠有助于补充糖原，从而恢复脑能量储存［24］。剥夺睡眠12～24 h，大鼠脑糖原减少约40%，而在睡眠时更迅速积累糖原。结果发现，睡眠对所有脑区的影响是不均匀的，海马和脑干的影响最大，其次是额叶和枕叶皮层［25］。最近，在睡眠和清醒大鼠脑基因表达的研究表明，不同基因编码的蛋白质共同参与能量代谢的调控和睡眠剥夺。特别是基因编码细胞色素氧化酶亚基1和亚基2的核苷酸脱氢酶发挥关键作用，在氧化代谢中诱导短期睡眠剥夺。其他相关能量代谢的基因，如葡萄糖转运蛋白GLUT1也能诱导睡眠剥夺。这些数据表明，能源代谢基因可以操纵影响睡眠—觉醒周期［14］。

图1 脑能量代谢

2.3 全身麻醉有研究表明，麻醉后脑糖原的浓度略有增加。在大鼠和小鼠，麻醉6 h可增加1-2倍的脑糖原含量。增加脑糖原含量的程度与麻醉的深度和持续时间成正比，增加脑糖原含量的程度还与麻醉药的类型有关，如使用戊巴比妥钠糖原增加明显。电子显微镜研究结果显示，戊巴比妥钠导致糖原颗粒增加是在海马和皮层，小脑的糖原增加较少。最有趣的现象似乎是糖原颗粒增加最多的区域是突触高密度区，表明了能源依赖性突触传递过程。麻醉药减少神经元活动反映在降低脑电，并增加糖原含量。因此脑糖原增加似乎与减少神经元活动有关［2，26］。

2.4 增强记忆动物实验结果显示，鼠的空间学习和工作记忆能增加星形胶质细胞的数量。可能是因为长期记忆的形成是有较高代谢需求的基本神经元网络活动。识别记忆需要星形胶质细胞分解糖原，在产生认知需求时快速供给额外能量，星形胶质细胞神经元乳酸运输在长期记忆形成中发挥着关键作用。最初的研究发现，海马记忆形成的关键是依赖糖原分解释放的乳酸。感官和认知刺激了人类和动物的脑乳酸含量增加，星形胶质细胞神经元乳酸运输介导了长期记忆的形成［2］。行为学记忆测试也显示，海马星形胶质细胞的糖原酵解后提供给神经元乳酸，增加大鼠进行空间记忆工作能力。葡萄糖和乳酸之间相互协同增强大鼠的空间记忆功能。表明乳酸可能不只是补充能量，还可能具有重要的维持加工记忆功能。在空间记忆工作的评估过程中显示，星形胶质细胞糖原酵解是有选择性地增加长期而不是短期记忆［27］。一组药物增加星形胶质细胞乳酸的研究数据表明，乳酸由星形胶质细胞通过糖酵解或糖原分解提供给神经元，不仅是神经元的能量底物，而且还是神经元维持空间记忆的重要的物质基础，与认知能力关系密切。

3 脑糖原与疾病

脑糖原分解率在生理刺激时是静止状态的6～50倍，而在能源危机时达到静止状态的200倍。在大脑休息时糖原分解供能相对于利用葡萄糖仅占2%，在感官刺激时占6%～65%，在缺氧或缺血时高达270% ～350%［29］。在不同的病理状态下，脑糖原有相应的变化。大脑能量衰竭时，糖原可以帮助保护神经元功能。如在强度兴奋状态时，脑中糖原含量下降;在缺氧、缺血、低温或高温时都能致糖原含量下降;肾上腺素能改变血-脑屏障的通透性，使脑糖原下降。少量胰岛素可致脑中糖原上升，而大量则可导致全身性低血糖，脑中糖原也相应地降低。氢化可的松能使脑糖原增多，促肾上腺皮质激素则可使脑糖原减少。

3.1 低血糖脑糖原在低血糖条件下可以弥补血液葡萄糖的不足以满足能源需求以及在神经元活动增加而相对葡萄糖不足时满足瞬间高能量需求。例如:胰岛素诱发低血糖时，脑糖原分解成糖原源性乳酸，保证了三磷酸腺苷的合成，为神经元提供能量(Fig 2)［26］，防止低血糖神经损伤，并确保神经元和轴突在应激时可以保持其功能。但是胰岛素同时激活脑糖原的合成与分解［28］。

从细胞培养研究中观察到，神经元与含有大量糖原的星形胶质细胞共培养时，神经元的生存期比单独培养神经元的生存期长，也比神经元与只含少量糖原的星形胶质细胞共培养的生存期长［29］。这说明了星形胶质细胞的糖原可以为神经元的生存提供能量。在病理条件下脑糖原的主要作用是作为能源储备。在低血糖时，脑糖原可以提供能量保护神经元。

有研究表明，星形胶质细胞糖原源性乳酸作为能源底物可以穿梭于神经元，提供给低血糖时的大脑补充供应减少的葡萄糖。药物提高脑糖原储备可能有助于预防低血糖昏迷和糖尿病患者的脑损伤。因此，在低血糖过程中，糖原分解支持星形胶质细胞和神经元的代谢以及延长神经元的寿命［30］。

3.2 缺血通过血液循环，连续供应葡萄糖和氧是维护正常脑功能必不可少的条件。大脑血流中断很快就会失去意识，导致不可逆转的脑损伤。缺血使细胞的葡萄糖和氧匮乏，糖酵解和氧化磷酸化过程减慢或停止合成三磷酸腺苷。

图2 星形胶质细胞糖原在低血糖时对神经保护作用

星形胶质细胞主要是在厌氧条件下通过糖酵解产生三磷酸腺苷，而神经元主要是线粒体有氧代谢。低、缺氧的环境中培养星形胶质细胞，生存期长达24 h。在成人的脑组织，缺氧环境中神经元生存只有3～5 min［14］。脑缺血时，葡萄糖和氧突然下降，大脑通过多项自主代偿反应保护脑组织。特别是快速启动糖原分解程序，通过无氧代谢糖原磷酸化酶产生葡萄糖-1-磷酸，生成三磷酸腺苷。缺血条件下，脑氧化代谢抑制，主要是依赖于星形胶质细胞糖酵解途径产生三磷酸腺苷，成为脑能量的主要来源［31］。缺血小鼠实验模型表明，缺氧诱导星形胶质细胞立即切换到缺氧糖酵解维持能量代谢，糖酵解率增加4～7倍。在脑缺血的初始阶段，迅速钙通量和减少三磷酸腺苷的含量，细胞外钾上升，几秒钟内诱导缺血。从而引发激活磷酸化酶激酶，糖原磷酸化酶是控制糖原分解的关键酶，是由磷酸激酶磷酸化调节，启动糖原分解。在脑缺血能源危机时，脑糖原为满足能源需求迅速降解。脑缺血时糖原分解率是静止状态的200倍［1］。因此，脑糖原消耗很快，4 min内完全耗尽。一旦糖原耗尽，脑功能可能遭受不可逆转的损伤［32］。

据报道，在大鼠大脑中动脉阻塞时，增加糖原的储存可以减少皮质梗死面积。主要是因为糖原糖酵解产生乳酸，为星形胶质细胞或神经元提供能源。缺血条件下，脑糖原是一个重要糖酵解底物来源。因此，通过药理手段促进星形胶质细胞糖原储存，可以减轻脑缺血时脑组织损伤［32］。

3.3 其它疾病在正常生理条件下脑糖原作为能量来源发挥其作用，如神经传递。在病理条件下可能影响着疾病进程，包括抑郁症、糖原贮积病、阿尔采末病、癫痫和拉福拉病等。

3.3.1 抑郁症 脑氧化能量代谢的早期经典研究报告显示抑郁是由于极端高血糖［25］。脑神经活动减少，脑糖原堆积，导致精神抑郁症［30］。脑代谢和行为情绪之间的关系说明兴奋性药物，例如，苯丙胺，刺激脑利用葡萄糖和糖原。此外，神经递质去甲肾上腺素和血清素是有针对性的抗抑郁药，在脑组织细胞培养时有重要调节糖原代谢作用。抗抑郁药物治疗在某些脑区增加代谢，逐渐使高血糖恢复正常。在这种情况下，偶合神经元活动水平。这是一个具有突破性的推测:情绪和精神影响着脑代谢的状态［13］。有研究表明抑郁症几乎普遍与睡眠不安有关。抑郁症是由于过度紧张和正常稳态或适应系统的失调［22］。

3.3.2 糖原贮积症 糖原贮积症是一种常染色体隐性遗传性糖原代谢紊乱疾病，其基因突变所造成的肝、肌肉和脑组织中葡萄糖苷酶缺乏，使糖原不能正常分解或合成，导致糖原沉积在多个组织［2，19］。糖原在大脑中是否也有沉积以往研究甚少。最近的研究报告表明，小鼠基因敲除模型模仿人类糖原贮积症，在骨骼肌和心肌表现出明显的糖原沉积，糖原不但沉积在动脉和静脉壁的平滑肌细胞，而且还沉积在周围神经的雪旺细胞和中枢神经系统的神经元，目前人类尚不清楚中枢神经系统糖原沉积的临床意义。然而，尸检中已经看到在神经胶质细胞、皮层神经元、浦肯野细胞和运动神经元的糖原积累。一些研究者认为，髓鞘形成平均延迟6个月的患者可能与中枢神经系统的糖原沉积相关。这些结果表明，彻底描述糖原贮积症的神经病理学对于这种破坏性疾病的理解是至关重要的［33］。

3.3.3 阿尔采末病 糖原不仅仅是在紧急情况下可以使用的存储能量，更是一个高度活跃的分子。它影响着大脑的很多功能，如突触活动和记忆的形成［34］。糖原源性乳酸不仅代表一个能量源，而且还介导了星形胶质细胞和神经元之间细胞内的协调信号及基因表达调控。星形胶质细胞神经元乳酸运输是至关重要的长期记忆突触可塑性，可能对记忆障碍和认知缺陷有重要影响，如阿尔采末病［2］。有研究表明［34］，脑糖原的储存可以防止阿尔采末病的发生。增加葡萄糖摄取的星形胶质细胞和神经元摄取乳酸可能是一种替代疗法，可用于治疗各种记忆障碍，从轻度认知障碍到阿尔采末病。

3.3.4 癫痫 糖原水平也影响癫痫。给予两株易感基因小鼠蛋氨酸硫导致增加脑糖原可延迟癫痫发作，而在其它基因小鼠没有影响糖原含量，癫痫发作迅速。这说明，增加脑糖原含量可能拖延甚至抑制癫痫发病，表明脑糖原可能有抗惊厥属性［19］。临床上观察到在能量极端衰竭时，星形胶质细胞内糖原可提供能源帮助保护神经元的功能，如癫痫发作后，经过一段时间的紧张，神经元活动耗竭了能量，星形胶质细胞内糖原迅速酵解［1，19］。

3.3.5 拉福拉病 拉福拉病［1］是一种常染色体隐性形式的肌阵挛性癫痫，通常表现在青春期，强直性肌阵挛和意识丧失型癫痫，或者是频繁的局灶性癫痫发作的特点。随着病情的发展，患者迅速发展为进行性痴呆、视力丧失、失用症和失语症，患者在10年内成为植物人状态或者死亡。拉福拉病的特点是在神经元的轴突和树突存在大量异常糖原分子堆积物［2，35］。其机制可能是堆积的异常分支糖原引起神经细胞凋亡。成人拉福拉病是一种罕见的疾病，其特点是缓慢渐进的步态障碍，尿失禁，上、下运动神经元功能障碍，远端感觉丧失和小脑功能障碍。约50%的病例在疾病的末期发生认知障碍。有研究发现［33］拉福拉病是由GBE 1基因纯合错义突变引起的痫蛋白功能缺陷，导致痫蛋白活性缺乏或活性降低。在正常情况下痫蛋白可以催化降解磷酸化，从而有效地调节糖原合成。异常的痫蛋白不能调节糖原合成，葡聚糖积聚在神经元致使神经元细胞凋亡。对于堆积的葡聚糖小体渐进性引起神经系统功能障碍的原因和机制了解甚少。一种可能的机制是大量堆积的葡聚糖小体渐进性损害神经元细胞和星形胶质细胞。在周围神经系统，这些堆积物可能影响雪旺细胞或轴突的功能，或两者都影响。其病理特点是在外周神经、脑白质、基底节区、小脑、脊髓存在大量的葡聚糖小体。葡聚糖小体存在于神经元和星形胶质细胞的细胞质中、无髓鞘和有髓鞘的轴突中、雪旺细胞中。

4 结语

在脑能量代谢中，糖原是一个可行的、重要的葡萄糖储存方式，其代谢受激素、神经递质等的影响，参与生理和病理过程。脑糖原已经普遍被认为其相对浓度较低，但在胰岛素诱发低血糖或脑缺血时，脑糖原起到了非常重要的作用，其中星形胶质细胞的糖原可以为神经元的生存提供能量，并且可以增强空间记忆能力。多年来，人们认为，改善神经元的能量代谢，特别是通过提高葡萄糖摄取，将是一个最有价值的策略。因此，通过药物干预脑糖原代谢给治疗糖尿病患者低血糖以及脑缺血带来了曙光。目前，我们采用酶法已经检测出正常小鼠脑组织和星形胶质细胞中的糖原含量。今后需要进一步深入研究脑糖原的功能和脑能量代谢以及脑能量代谢的调节，为低血糖、脑缺血、抑郁症、糖原贮积病、阿尔采末病、癫痫和拉福拉病等疾病新的治疗方案奠定理论基础。

［1］ Benarroch E E.Glycogen metabolism metabolic coupling between astrocytes and neurons［J］.Neurology，2010，74(11):919-23.

［2］ Brown A M.Brain glycogen re-awakened［J］.J Neurochem，2004，89:537-52.

［3］ Öz G，Seaquist E R，Kumar A，et al.Human brain glycogen content and metabolism:implications on its role in brain energy metabolism［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2007，292:946-51.

［4］ DiNuzzo M，Maraviglia B，Giove F.Why does the brain(not)have glycogen［J］?Bioessays，2011，33:319-26.

［5］ Secher N H，Seifert T，Van Lieshout J J.Cerebral blood flow and metabolism during exercise:implications for fatigue［J］.J Appl Physiol，2008，104:306-14.

［6］ Poitry-Yamate C，Lei H X，Gruetter R.The rate-limiting step for glucose transport into the hypothalamus is across the blood-hypothalamus interface［J］.J Neurochem，2009，109(1):38-45.

［7］ Gibbs M E，Hutchinson D，Hertz L.Astrocytic involvement in learning and memory consolidation ［J］.Neurosci Biobehav Rev，2008，32:927-44.

［8］ Magistretti P J.Neuron-glia metabolic coupling and plasticity［J］.J Exp Biol，2006，209:2304-11.

［9］ Masmoudi-Kouki O，Gandolfo P，Castel H.Role of PACAP and VIP in astroglial functions［J］.Peptides，2007，28:1753-60.

［10］ Walls A B，Sickmann H M，Brown A，et al.Characterization of 1，4-dideoxy-1，4-imino-D-arabinitol(DAB)as an inhibitor of brain glycogen shunt activity［J］.J Neurochem，2008，105，1462-70.

［11］ Schousboe A，Bak L K，Sickmann H M，et al.Energy substrates to support glutamatergic and GABAergic synaptic function:role of glycogen，glucose and lactate［J］.Neurotox Res，2007，12(4):263-8.

［12］ Dienel G A.Astrocytes are‘good scouts’:being prepared also helps neighboring neurons［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2010，30:1893-4.

［13］ Dalsgaard M K.Fuelling cerebral activity in exercising man［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2006，26:731-50.

［14］ Turner D A，Adamson D C.Neuronal-astrocyte metabolic interactions:understanding the transition into abnormal astrocytoma metabolism ［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2011，70(3):167-76.

［15］ DiNuzzo M，Mangia S，Maraviglia B，et al.Glycogenolysis in astrocytes supports blood-borne glucose channeling not glycogen-derived lactate shuttling to neurons:evidence from mathematical modeling［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2010，30:1895-904.

［16］ Hertz L，Gibbs M E.What learning in day-old chickens can teach a neurochemist:focus on astrocyte metabolism［J］.J Neurochem，2009，109(1):10-6.

［17］ Rinholm J E，Hamilton N B，Kessaris N，et al.Regulation of oligodendrocyte development and myelination by glucose and lactate［J］.J Neurosci，2011，31(2):538-48.

［18］ Suzuki A，Stern S A，Bozdagi O，et al.Astrocyte-neuron lactate transport is required for long-term memory formation ［J］.Cell，2011，144(5):810-23.

［19］ Tesfaye N，Seaquist E R，Öz G.Noninvasive measurement of brain glycogen by nuclear magnetic resonance spectroscopy and its application to the study of brain metabolism ［J］.J Neurosci Res，2011，89:1905-12.

［20］ Sickmann H M，Walls A B，Schousboe A，et al.Functional significance of brain glycogen in sustaining glutamatergic neurotransmission［J］.J Neurochem，2009，109(1):80-6.

［21］ Caesar K，Hashemi P，Douhou A，et al.Glutamate receptor-dependent increments in lactate，glucose and oxygen metabolism evoked in rat cerebellum in vivo［J］.J Physiol，2008，586(5):1337-49.

［22］ McEwen B S.Sleep deprivation as a neurobiologic and physiologic stressor:allostasis and allostatic load［J］.Metabolism，2006，55(2):20-3.

［23］ Scharf M T，Naidoo N，Zimmerman J E，et al.The energy hypothesis of sleep revisited［J］.Prog Neurobiol，2008，86:264-80.

［24］ Petit J M，Tobler I，Kopp C，et al.Metabolic response of the cerebral cortex following gentle sleep deprivation and modafinil administration［J］.Sleep，2010，33(7):901-8.

［25］ Morgenthaler F D，Lanz B R，Petit J M ，et al.Alteration of brain glycogen turnover in the conscious rat after 5 h of prolonged wakefulness［J］.Neurochem Int，2009，55:45-51.

［26］ Morgenthaler F D，Koski D M，Kraftsik R，et al.Biochemical quantification of total brain glycogen concentration in rats under different glycemic states［J］.Neurochem Int，2006，48:616-22.

［27］ Suh S W，Bergher J P，Anderson C M，et al.Astrocyte glycogen sustains neuronal activity during hypoglycemia:Studies with the glycogen phosphorylase inhibitor CP-316，819(［R-R* ，S* ］-5-Chloro-N-［2-hydroxy-3-(methoxymethylamino)-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl］-1Hindole-2-carboxamide)［J］.J Pharmacol Exp Ther，2007，321:45-50.

［28］ Morgenthaler F D，van Heeswijk R B，Xin L，et al.Non-invasive quantification of brain glycogen absolute concentration［J］.J Neurochem，2008，107(5):1414-23.

［29］ Brown A M，Tekkök S B，Ransom B R.Energy transfer from astrocytes to axons:the role of CNS glycogen ［J］.Neurochem Int，2004，45:529-36.

［30］ Obel L F，Müller M S，Walls A B，et al.Brain glycogen-new perspectives on its metabolic function and regulation at the subcellular level［J］.Front Neuroenergetics，2012，4(3):1-15.

［31］ Xu L，Sun H.Pharmacological manipulation of brain glycogenolysis as a therapeutic approach to cerebral ischemia［J］.Min Rev Med Chem，2010，10:1188-93.

［32］ Seidel J L，Shuttleworth C W.Contribution of astrocyte glycogen stores to progression of spreading deprssion and related events in hippocampal slices［J］.Neuroscience，2011，192:295-303.

［33］ Taksir T V，Griffiths D，Johnson J，et al.Optimized preservation of CNS morphology for the identification of glycogen in the pompe mouse model［J］.J Histochem Cytochem，2007，55(10):991-8.

［34］ Allen N J，Kaáradoóttir R，Attwell D.A preferential role for glycolysis in preventing the anoxic depolarization of rat hippocampal area CA1 pyramidal cells［J］.J Neurosci，2005，25(4):848-59.

［35］ DePaoli-Roach A A，Tagliabracci V S，Segvich D M，et al.Genetic depletion of the malin E3 ubiquitin ligase in mice leads to lafora bodies and the accumulation of insoluble laforin［J］.J Biol Chem，2010，285(33):25372-81.