氟喹诺酮类药物的用药频度与细菌耐药率变化的相关性

孟祥磊孙淑娟

（1淄博矿业集团有限责任公司中心医院，山东淄博255120；2山东省千佛山医院，山东济南250014）

氟喹诺酮类是一类广谱的合成抗菌药物，临床主要用来抗需氧革兰阴性菌，同时对某些需氧革兰阳性菌、结核分枝杆菌、厌氧菌及非典型病原体也具活性，从而成为继β-内酰胺类之后的一类临床抗感染主要用药。但近年来细菌对其耐药率迅速攀升，引起广大学者的关注，许多学者呼吁保护这一类药品，关于细菌对氟喹诺酮类药物的耐药机制以及影响因素的研究不断有新的发现。为进一步了解细菌对氟喹诺酮类耐药性的影响因素，了解药物的使用是否影响细菌的耐药率，是否有规律可循，本研究调查了2004-2011年我院氟喹诺酮类药物的用药频度（DDDs）变化及细菌对其耐药率的变化，以期为揭示抗菌药物使用与细菌耐药性变化之间的关系提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 药品耗量 数据来源于淄博矿业集团中心医院“药库管理系统”中的“药品汇总表”，2004-2011年各年度全院药品出库数量。

1.1.2 试验用菌株 采集于2004-2011年我院住院及门诊患者的送检标本，包括血液、尿液、痰液、引流液、前列腺液、胸腹水、咽拭子、分泌物等。临床分类菌剔除同一患者相同部位的重复菌株。

1.1.3 其他 抗菌药物纸片，英国Oxiod公司产品；培养基：营养琼脂、药敏培养基（琼脂平板培养基（M-H Agar）），英国Oxiod公司产品；自制脱纤维新鲜羊血平板。

1.2 研究内容

氟喹诺酮类抗菌药物环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星与大肠埃希菌（E.coli）、肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）、铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）耐药率变化相关性。

1.3 研究方法

1.3.1 药品消耗量 从我院“药库管理系统”中导出原始数据，根据研究内容设计相应的Excel表格，在原始数据基础上进行整理统计。药品的同一品种、同一剂型、不同规格、不同厂家其消耗量折算成“克”后求和成为该药品的消耗量。药品的同一品种、不同剂型分别计算其消耗量。

1.3.2 DDDs限定日剂量（DDD）是根据临床应用情况人为制定的每日用药剂量，本研究采用世界卫生组织（WHO）药物治疗学、解剖学、化学分类方法-限定日剂量索引（ATC/DDD Index）2011推荐的DDD，同时参考《新编药物学》（第16版）及药品说明书，确定药品的DDD值，以药品的总消耗量除以相应的DDD值得DDDs。同一药品不同剂型分别计算DDDs后相加得该药品DDDs。

1.3.3 样本处理 对送检标本进行致病菌分离，所有分离菌株均按美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）（1999）标准进行操作及判读，按法国生物梅里埃公司的半自动细菌鉴定系统及全自动细菌鉴定系统（API-ATB-VITEK）进行细菌鉴定。采用NCCLS推荐的Kirby-Bauer法（K-B纸片扩散法）进行药敏试验。按常规纸片扩散药敏试验的方法在M-H平板上涂布受试菌，在平板上分别贴上药敏纸片，置35℃温箱放置18～20 h后，量取抑菌圈直径，记录结果。

1.3.4 质量控制 每批试验同时使用标准E.coli（ATCC 25922），标准K.pneumoniae（ATCC 700603），标准P.aeruginosa（ATCC 27853）测定相对应抗菌药物纸片。

1.3.5 统计学分析 采用Pearson分析法，运用SPSS 11.5数据分析软件对抗菌药物的DDDs与细菌耐药率进行相关性分析。根据相关程度的定义，相关系数r的绝对值大于0.8为强相关，小于0.3为弱相关；r为正值代表正相关，r为负值代表负相关。

2 结果

由于2009年后环丙沙星与氧氟沙星退出我院常规用药目录，氧氟沙星在2010年、2011年两年的用药量均为0，环丙沙星在2010年、2011年用量较低，DDDs/100分别为13.36、10.70，不具备进行统计学分析的意义，因此本研究只对2009年前的数据进行相关处理。

2.1 细菌耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs的变化趋势分析

2.1.1 E.coli耐药率与环丙沙星、氧氟沙星DDDs变化的对比 见图1。

2.1.2 P.aeruginosa耐药率与环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星DDDs的变化对比 见图2。

2.1.3 K.pneumoniae耐药率与环丙沙星、氧氟沙星DDDs的变化对比 见图3。

图1 E.coli耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs变化

图2 P.aeruginosa耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs变化

图3 K.pneumoniae耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs变化

2.2.细菌耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs相关性分析

2.2.1 细菌耐药率与相应药物单品种DDDs的相关性检验 E.coli、P.aeruginosa、K.pneumoniae的耐药率与相应药物单品种DDDs的相关性检验分析结果见表1。

2.2.2 细菌耐药率与氟喹诺酮类药物总DDDs的相关性检验 E.coli、P.aeruginosa、K.pneumoniae的耐药率对氟喹诺酮类药物总DDDs的相关性检验分析见表2。

表1 细菌耐药率与氟喹诺酮类抗菌药物DDDs相关性检验

表2 细菌耐药率与氟喹诺酮类药物总DDDs相关性检验

3 讨论

3.1 E.coli耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs相关性

在本调查中，2004-2011年E.coli对环丙沙星、氧氟沙星的耐药率逐渐上升，并没有因为两种喹诺酮类药物DDDs的波动而发生变化。无论这两种药物的DDDs增加还是减小，E.coli对两种药物的耐药率均以直线式稳定上升。统计学分析显示，E.coli对环丙沙星的耐药率与其DDDs呈负相关，综合分析E.coli耐药率与环丙沙星和氧氟沙星DDDs的关系，结果表明，也呈负相关。以往的研究中，也有氟喹诺酮类药物DDDs与E. coli耐药率呈现负相关的报道[1]；有研究[2]认为，此相关性复杂，可能与临床使用的单次药物剂量有较大关系。

3.2 K.pneumoniae耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs相关性

K.pneumoniae对环丙沙星的耐药率与环丙沙星DDDs总体上看像一对反向曲线：环丙沙星DDDs高时，K.pneumoniae对环丙沙星的耐药率相对低；环丙沙星DDDs降低时，K.pneumoniae对环丙沙星的耐药率升高。总体上，在环丙沙星DDDs降低后，2009年K.pneumoniae对环丙沙星的耐药率才有较大幅度的下降，体现了K.pneumoniae耐药随DDDs变化的滞后性。2004-2009年，K.pneumoniae对氧氟沙星的耐药率随氧氟沙星DDDs的增加而升高，但当氧氟沙星DDDs下降时，K.pneumoniae对该药物的耐药性依然上升，直至氧氟沙星的DDDs连续下降的第4年，即2009年时，K.pneumoniae对氧氟沙星的耐药率在大幅度上升后，开始有一个较大的下降。K.pneumoniae对氧氟沙星耐药率随DDDs变化的滞后性表现明显。K.pneumoniae耐药率与氟喹诺酮类药物的总DDDs之间不具有统计学意义上的相关关系。K.pneumoniae对单品种的耐药率与相应DDDs之间不具有统计学意义上的相关性，但对环丙沙星、氧氟沙星进行综合分析的结果表明，两者呈负相关，这与有的文献研究结果不同[3]，但也有研究得出负相关的结论，认为与药物的单次剂量有关[2]，从本调查的数据结果及曲线走势来看，可能与细菌耐药率下降的滞后性有关，并且其影响因素可能为同一类药物而不是单个品种。

3.3 P.aeruginosa耐药率与氟喹诺酮类药物DDDs相关性

P.aeruginosa耐药率的变化相比 E.coli更无规律可循，美国24家医院的多中心研究显示，氟喹诺酮类药物的使用与P.aeruginosa的耐药性有不同的相关性[4]，本调查显示P.aeruginosa对环丙沙星的耐药率在2004-2007年缓步上升，在此期间，环丙沙星的DDDs有较大的下降趋势。2007-2009年，P.aeruginosa对环丙沙星的耐药率迅速攀升至最高点，其后略微下降。P.aeruginosa对氧氟沙星的耐药率变化波动相对较小，总体来看，2004-2006年间耐药率缓慢上升，2006-2009年间耐药率几乎以同样的速度下降并稳定，而氧氟沙星的DDDs在2005年达到高点后，迅速下降，且在最后两年用药量为零，虽然 P.aeruginosa对氧氟沙星的耐药率有一定的下降，但仍维持在2004年的较高水平。总体上看，P.aeruginosa对左氧氟沙星的耐药率与与左氧氟沙星DDDs的变化一致：左氧氟沙星的DDDs增加时，P.aeruginosa对左氧氟沙星的耐药率升高；左氧氟沙星的DDDs减小时，P.aeruginosa对左氧氟沙星的耐药率也随之下降。P.aeruginosa对环丙沙星、氧氟沙星的耐药率与喹诺酮类药物的总DDDs之间也不具有统计学意义上的相关关系；对3种氟喹诺酮类药物耐药率与总DDDs的综合分析表明，两者间也不具有相关性。但P.aeruginosa对左氧氟沙星的耐药率与氟喹诺酮类药物的总DDDs之间呈强正相关性（r=0.958），两者不相关成立（P=0.003）。这表明 P.aeruginosa对左氧氟沙星的耐药率更多地受到氟喹诺酮类药物总DDDs的影响。同时，P. aeruginosa对氧氟沙星与左氧氟沙星的综合分析结果也显示两者具有强正相关性。P.aeruginosa的耐药率与总氟喹诺酮类药物DDDs关系密切。

综上，3种临床常见的致病菌E.coli、K.pneumoniae及P.aeruginosa对氟喹诺酮类药物的耐药率整体均呈上升趋势，在DDDs明显下降之后，出现滞后性的缓慢的下降趋势。氟喹诺酮类药物的DDDs与细菌耐药率之间，存在一定的相关性，但并不是单纯一对一关系，细菌对一种药物耐药率的变化，往往受同类药物DDDs的影响，同一细菌对不同药物的耐药率，所受DDDs的影响程度不同，不同细菌对同一药物的耐药率，所受DDDs的影响程度也有较大差别。氟喹诺酮类药物与细菌耐药率之间的关系复杂，值得进一步研究探索，找出规律，筛选安全有效且更不易诱导细菌产生耐药性的药物，供临床选择和使用，缓解临床抗感染药物选择的压力。

[1]Drago L，Nicola L，Mattin R，et al.In vitro selection resistance in Escherichia coil and Klebsiella spp.at in vitro fluoroquinolone concentrations[J].BMCM icrobiol，2010，119（10）：1-7.

[2]曹加，宋玮，徐胜，等.不同剂量左氧氟沙星使用频度与细菌耐药率相关性研究[J].药物流行病学杂志，2010，19（11）：601-605.

[3] 胡丽庆，吕火祥，陈利勇.氟喹诺酮类抗菌药用药频度与肺炎克雷伯菌耐药的相关性[J].中国卫生检验杂志，2010，20（8）：2108-2109.

[4]MacDougall C，Harpe SE，Powell JP，et al.Pseudomonas aeruginosa，Staphylococcus aures，and fluoroquinolone use[J].Emerg Infect Dis，2005，11（8）：1197-1204.