动物肠道主要神经递质及其受体分布与功能的研究进展

姜迎娅,陈 忠

(海南师范大学 热带动植物生态学教育部重点实验室，海南 海口 571158)

脊椎动物的神经系统分为中枢神经系统和周围神经系统。脑和脊髓属于中枢神经系统，除此之外的神经成分均属于周围神经系统。肠神经系统(ENS)是胃肠壁内的自主神经系统。早期研究表明，一段离体小肠置于生理溶液中可以自动收缩10～20 h，并能对电或化学刺激起良好反应，完成肠道蠕动局部神经反射。这说明肠壁内具有从一级感觉神经元、中间神经元到支配胃肠效应器的运动神经元组成的一个完整的反射通路。各种神经元相互连接形成了独立的具有与脑及脊髓类似的整合、处理信息功能机制的“神经系统”。由于ENS可独立于脑和外周自主神经系统对胃肠功能进行调控，具有明显的自律性和稳定性，故常被称为“肠脑”[1]。

ENS由肌间神经丛和粘膜下神经丛组成，肌间神经丛围绕在整个消化管周围，位于纵行肌和环行肌之间，含有负责胃肠运动和调节邻近器官的神经元，主要支配平滑肌，与胃肠运动控制有关；而粘膜下神经丛则位于粘膜下层，含有感觉细胞，能与肌间神经丛的神经元联系，主要支配肠粘膜，与胃肠分泌和吸收有关[2]。

肠道运动功能主要受局部的ENS调节，ENS的缺乏或功能异常，都会导致肠道功能紊乱。近年来，对ENS有了较系统的研究，证明在胃肠肌间神经丛和粘膜下神经丛，存在着多种神经递质，调控着胃肠道的分泌和运动[3]。

肠兴奋性运动神经元可释放刺激肌肉收缩和粘膜腺分泌的兴奋性神经递质，肠抑制性运动神经元可释放抑制肌肉收缩的抑制性神经递质，另外，还存在大量的中间神经元，可通过作用于其他神经元而发挥兴奋性或抑制性作用。ENS的神经元很多，但均弥散于全部肠道和肠壁，其中多数神经元为肽能神经元，与肾上腺素能、胆碱能神经元一起参与调节作用，包括肠道运动、分泌、吸收、免疫和粘膜防御等功能。目前已证实肠道存在数十种神经递质，本文将对几种主要神经递质在肠道的分布及其对肠道分泌和运动的调节作一简要综述，以期为进一步探讨肠神经系统调节机制及肠道相关疾病的研究提供基础性资料。

1 肠道主要神经递质及其受体分布

脊椎动物肠道不仅存在乙酰胆碱和去甲肾上腺素这样的经典神经递质，而且还存在许多非肾上腺素能非胆碱能神经元(NANC)释放的递质。尽管几乎整个肠道都存在这些神经递质及其相应的受体，但在肠道的不同节段或部位，其分布仍有很大不同。

1.1 乙酰胆碱及其受体

乙酰胆碱(ACh)是在肠道最早发现的兴奋性神经递质，胆碱能神经元存在于肌间神经丛和粘膜下神经丛中，神经末梢支配胃肠纵肌和环肌，或与神经丛内其他神经元形成突触联系。胆碱乙酰化酶(ChAc)和乙酰胆碱酯酶(AChE)，都可以作为胆碱能神经元的特异性标志酶。在鸡的肠神经节内有大量的ChAc阳性神经元，且它们分布于节内纤维束之间[4]。杨波等[5]研究了豚鼠不同肠段ChAc免疫反应性神经元的分布，结果发现其广泛存在于肠道各肠段，且在不同的肠段分布密度有差异，小肠胆碱能神经元胞体密度明显高于其他肠段，结肠和直肠较低。同样，李林等[6]则在大鼠肠道发现了类似的分布规律，AChE阳性神经元和纤维均分布于肠壁各层和肠肌层，且从十二指肠、空肠到回肠逐渐增多，从结肠到直肠逐渐减少。

ACh的毒蕈碱受体(M受体)分为M1、M2、M3、M4、M5 五个亚型，并且随着分子生物学技术的发展，已经了解到M受体各亚型的组织分布特异性。尽管在豚鼠的胃肠平滑肌中存在不同比例的五种受体亚型，但M2和M3受体亚型似乎起着更重要的作用[7]。小肠全层组织中均存在M2和M3受体，且M2受体比例占多数，但众多实验发现M3受体是调节小肠平滑肌收缩的主要受体[8-9]。另外，也有报道两栖类的胃肠道存在ACh烟碱型受体，其α7亚单位在胃肠道有广泛的表达，而α4亚单位只存在于有限的神经细胞和胃肠道组织中[10]。

1.2 去甲肾上腺素及其受体

去甲肾上腺素(NE)是对肠道功能有抑制作用的经典神经递质。早在1974年，研究者就NE在豚鼠消化道的局部分布进行了研究，结果表明在纵行肌-肌间神经丛内，结肠中NE的含量最多，其次是胃和直肠，十二指肠和盲肠较少，而回肠中最少，这与Taubin等[11]报道的内源性 NE在十二指肠和结肠的浓度最高结果相似。但即使是同一肠段，同一受体的不同亚型的含量也会有差异。免疫荧光组织化学结果显示，在结肠粘膜组织，β 肾上腺能受体表达含量为：β2>>β1>β3[12]。

1.3 P物质及其受体

P物质(SP)是最早发现的神经肽，广泛分布于肠神经系统和整个胃肠道，主要引起胃肠运动兴奋。SP的神经纤维主要分布在肠壁肌层，在肠道从近端小肠到结肠的肌间神经丛及粘膜下神经丛内均含有SP的神经、神经纤维[13]。

SP对胃肠道的作用是通过NK1R、NK2R、NK3R 三种受体介导的。NK1受体主要存在于胃肠道和血管的平滑肌，以及结肠、回肠的肌间神经丛和粘膜下神经丛；NK2受体广泛分布于胃肠道平滑肌中，幽门部较多；NK3受体则主要分布于小肠和结肠的粘膜下神经丛。

1.4 血管活性肠肽及其受体

管活性肠肽(VIP)最初从小肠中分离得到，因其明显的扩血管作用而得名，是一种作用较为广泛的脑-肠肽，属于抑制胃肠运动的主要神经递质之一。VIP的分泌细胞广泛存在于胃肠道(自食管至结肠)，尤其在结肠和十二指肠的水平最高，其在肠壁内主要分布于神经丛和平滑肌层。在胃肠道的肌间神经丛及纵行和环形肌层，普遍存在VIP免疫活性的神经纤维[14]。VIP阳性神经元胞体主要分布在胃肠道粘膜下神经丛，肌间神经丛则相对较少。

VIP通过与其受体结合发挥作用，VIP受体在多种器官上广泛分布，可分为VIP1受体和 VIP2受体，且两种受体在小肠均有分布。VIP1受体主要分布于外周组织，在中枢神经系统中也只主要分布于中脑[15]。VIP2受体比VIP1受体分布更广泛，除了在肝脏和主动脉中没有VIP2 受体的表达，几乎在其他所有的组织中都有分布[16]。

1.5 一氧化氮

一氧化氮(NO)是一种活跃的不稳定的无机气体分子，又是迄今在体内发现的第一个气体性细胞内分子，是ENS内NANC神经元的抑制性递质。一氧化氮合酶(NOS)是产生NO 的关键限速酶，通过对NOS活性的研究，可以间接判断NO的变化。NOS活性增强则代表NO 合成增加，表明NO释放也增加，NO能提高神经元的兴奋性。NOS广泛分布于胃肠道，在胃肠壁全层，从粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层及粘膜下层神经丛和肌间神经丛均有分布，且在降结肠最密集，食管最稀疏[17]。另外，NADPH-黄递酶(NDP)可作为神经元NOS的组化标志物应用于NOS的定位研究，采用NOS免疫细胞化学及NDP组化法对各类动物胃肠道壁内神经丛的定位研究发现，胃肠道肌间神经丛有较多的NOS神经元分布，粘膜下神经丛分布相对较少。对不同动物小肠肌间神经丛内NOS神经元的分布进行比较后发现，除在草鱼未见分布外，在牛蛙、家鸡和大鼠的小肠肌间神经丛中均有分布，且NOS阳性神经元的分布从分散到集中，而在每种动物中，其密度沿肠道由前向后基本都呈上升趋势[18]。

1.6 五羟色胺及其受体

五羟色胺(5-HT)是参与调节胃肠道运动和分泌功能的重要神经递质，5-HT细胞广泛分布于从鱼纲到哺乳纲的各种脊椎动物消化道中。但是即使同为鸟类，其分布情况也有较大差异。白鹮(Threskiornisaethiopicus)消化道内5-HT细胞的分布从十二指肠开始至直肠逐渐增多[19]；家鸽消化道5-HT细胞密度分布呈波浪型，在直肠部最高，回肠部次之，胃部最低[20]。5-HT细胞广泛分布于40周SPF鸭的十二指肠及其以下部位[21]；红腹锦鸡肠道中，空肠的5-HT 免疫活性细胞分布密度最高，其次是回肠和盲肠，十二指肠分布较少[22]；七彩山鸡肠道5-HT 细胞分布密度从十二指肠到直肠呈波浪式分布，其中密度最高处为空肠，密度最低处为直肠，与红腹锦鸡分布型是相似的[23]。

5-HT受体有4种主要类型及许多亚型，主要分布于胃肠黏膜上皮、腺上皮、黏膜下神经组织、肌间神经和平滑肌，不同亚型的受体分布不同，功能也有差异[24]。5-HT3R和5-HT4R是两种与胃肠功能最为密切的受体亚型，5-HT3R主要存在于肠肌间神经丛的神经元上，而5-HT4R在大小肠内无差异，但肠道粘膜下层的浓度比肠肌层高，两者均对消化系统功能如胃肠运动、胃酸和粘液分泌、局部粘膜血流等有重要的调节作用[25-26]。

1.7 γ-氨基丁酸及其受体

γ-氨基丁酸(GABA)是胃肠道NANC神经的主要递质。大鼠、豚鼠胃肠道的肌间神经丛和粘膜下神经丛，均有较多GABA能神经元分布[27]。在豚鼠小肠，GABA能阳性神经元胞体在肠肌层神经节普遍存在，但在粘膜下层很少；而粘膜下神经丛内，从十二指肠到结肠GABA神经元的密度不同，其中回肠最高，十二指肠最低[28]。

GABA受体共有GABAA、GABAB和GABAC三种亚型。GABA受体不仅分布于整个神经系统，而且在肾上腺、小肠和生殖腺等外周组织中都有广泛表达，在肠壁的内分泌细胞和肌肉组织中均有其免疫反应，整个肠道的粘膜下层和肠肌层神经节中也都存在其阳性神经细胞[29]。

2 主要神经递质及其受体的生理作用

经典神经递质释放后，通过突触间隙，直接与其特异性受体结合发挥生理效应，而肽类递质释放出来后，可以跨过短距离突触间隙，作用于靶细胞上的受体，也可进入血液送到靶器官(神经内分泌)，或进入组织间液，弥散到作用部位(神经旁分泌)。有些递质还与其他递质共存，有些递质还以胃肠激素的形式发挥作用，肠神经递质的多样性决定了功能的复杂性。目前认为，Ach和SP为肠道的兴奋性神经递质，NE、VIP和NO为肠道抑制性神经递质，而 5-HT和GABA可以认为是中间神经递质，这些神经递质及其受体具有广泛的生理功能，其主要表现在对肠道分泌和肠道运动的调节两个方面。

2.1 调节肠道分泌

ACh和SP均可刺激肠粘膜分泌水和电解质，与肠道腺体分泌有关。胰腺内释放的ACh可直接作用在胰腺腺泡的毒蕈碱受体上，增加三磷酸肌醇和二酰基甘油的浓度，导致细胞内 Ca2+增加，刺激胰酶及碳酸氢盐的分泌。

NE通过与肾上腺素能受体结合，对胃肠分泌功能起抑制作用。它主要是通过肌间神经丛胆碱能神经元上的α2受体抑制ACh释放而实现的。NE可导致胰血管收缩，通过减少胰内血流或直接抑制腺泡细胞分泌，抑制胰外分泌。酶联免疫吸附检测结果提示NE可刺激粘膜粘蛋白MUC2分泌显著增加，NE参与对结肠粘液细胞粘液分泌的调节，可刺激大鼠远端结肠粘膜的粘液释放增加[12]。

VIP神经为传入神经，VIP既对肠道平滑肌有舒张作用，又是参与神经元分泌调节的兴奋性递质。VIP可以刺激胰液和小肠液的产生，还具有强烈的促进小肠上皮分泌的作用，可使肠液电解质的分泌明显增加[30]。VIP与相应受体结合，可增加腺苷酸环化酶的活性，导致 cAMP合成增加，促进碳酸氢盐的分泌。VIP对胰腺的作用类似胰泌素，它可强化小剂量胰泌素引起的胰液量及碳酸氢盐的分泌增加，对大剂量胰泌素的作用则发生竞争性抑制[31]。

NO可以促进胰外分泌，而不改变胰泌素、VIP和胆囊收缩素的浓度。NO的供体硝普钠，可增加胰腺淀粉酶的分泌，并呈剂量依赖性[32]。而NO合成酶的抑制剂 NG-硝基-L-精氨酸甲酯，可减少胰腺的血流量，降低胰蛋白酶、糜蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶的浓度。NO合成酶的底物L-精氨酸，可拮抗生长抑素的作用，刺激胰分泌[33]。

5-HT是有效的肠道促分泌剂，可刺激感觉神经元，然后通过烟碱、神经激肽(NK1 和NK3 受体)激活位于粘膜下神经丛的胆碱能和血管活性肠肽能的促分泌神经神经元，Ach和VIP结合相应受体后，刺激肠液和氯离子的分泌，而抑制钠离子的吸收[34]。在狗的胃肠中，MMC不同时相的胃动素和5-HT呈周期性变化，且5-HT在胃动素达到峰值前出现，表明5-HT可能激发了胃动素的释放，进而启动MMC的运动[35]。

2.2 调节肠道运动

2.2.1 肠肌收缩和肠蠕动 肠壁内纵行肌和环形肌的收缩，以及由兴奋性和抑制性肠神经元控制的平滑肌的活动均能影响肠道的蠕动。

ACh作为胆碱能神经释放的一种兴奋性神经递质，对肠道的运动起主要调节作用，可刺激肠肌收缩和促进肠道蠕动，对肠道平滑肌有双重收缩效应，即对环行肌和纵行肌都有收缩作用并可引起胆囊收缩[36]。

NE作为典型的抑制性递质，对肠平滑肌有松弛作用。豚鼠的十二指肠浸入β3-AR激动剂后，结果引起浓度依赖性十二指肠松弛，而这种作用可被非特异性 β阻断剂所阻断，证实β3-AR激动剂对十二指肠具有明显的松弛作用，从而也间接证实了NE 的作用[37]。

SP作为ENS中的重要递质之一，具有强烈促消化道平滑肌收缩的作用，对胃肠纵行肌和环行肌均有收缩效应。SP可通过两种途径引起平滑肌的收缩，一是直接作用于平滑肌，增加平滑肌细胞内Ca2+浓度，引起平滑肌收缩；二是激活肠壁内胆碱能神经释放ACh，引起平滑肌收缩。所以它既是兴奋性递质，也是ACh的调质[38]。

VIP是NANC抑制性神经递质，对肠道运动起抑制性调节作用。给猪动脉内注射VIP可抑制胃肠电活动，使其十二指肠收缩频率降低，从而抑制十二指肠运动。VIP可以参与肠蠕动推进性复合波的下行性松弛，从而使肠舒张。

作为一种抑制性递质，NO对胃肠运动起抑制作用，当NO含量减少时，胃肠运动加快；反之，胃肠运动减慢。马立群等[39]观察到NO供体L-Arg对小鼠回肠自主收缩幅度有浓度依赖性抑制效应，且发挥作用较缓慢，维持时间短暂；而NOS抑制剂L-NNA能阻断L-Arg对回肠自主收缩的抑制作用，表明L-Arg经NOS催化生成NO而发挥其抑制作用，故L-Arg发挥作用时间相对较晚，维持时间短暂。

5-HT作为胃肠道的重要神经递质，95%来源于肠道粘膜层的嗜铬细胞。5-HT作用于肠壁内其他神经元，可引起十二指肠近端至回肠远端小肠的收缩，使肠蠕动增强，推进速度加快，这个过程可能是通过激活胆碱能神经，促进ACh释放实现的[25]。另外，5-HT也能兴奋抑制性神经，当兴奋性神经肌肉传递被阻断后，可引起肠肌松弛，调节肠管舒张[10]。

GABA与其受体在肠神经系统中也发挥重要的调节作用，但其对胃肠动力的调节比较复杂，在神经肌肉传递中的作用看法不一。Pencheva等[41]和 Koutsoviti等[42]均认为 GABA通过相应的受体介导而增强离体肠段的活动。然而相反的报道也不少：Marcoli等[43]和Kawakami等[44]则认为GABA可通过相应受体介导抑制胆碱能神经元的活动，使肠段平滑肌收缩减弱，从而抑制肠段活动。而通过分别滴加外源性GABA 、GABAA受体的阻断剂Pic和GABAB受体的激动剂Bac以及联合滴加Pic和Bac后，表明GABA可通过GABAA受体的介导增强小鼠十二指肠的活动，通过GABAB受体的介导抑制小鼠十二指肠的活动，且可通过GABAA受体及GABAB受体共同介导而实现对小鼠十二指肠活动的控制[45]。因此，GABA通过GABAA受体对胆碱能神经元起兴奋作用而通过GABAB受体对胆碱能神经元起抑制作用。从目前己知的GABA分布可以推论正常肠道中GABA因受不同共存递质及不同受体的影响而起不同的作用，在胃肠动力的兴奋及抑制中起协调作用，促进兴奋作用及抑制作用处于一种平衡状态。

2.2.2 消化间期移行性复合运动 消化间期移行性复合运动(MMC)起自胃近端，向胃窦部、小肠传导，终于盲肠。MMC 可分为四个时相，第Ⅰ相为静止期，无收缩活动；第Ⅱ相有少量弱而间断的收缩；第Ⅲ相有密集而较强烈的肌电活动和收缩波；第Ⅳ相肌电活动突然减少，是由第Ⅲ相转入新周期的过渡阶段。MMC Ⅲ相对清除消化间期未消化的食物残渣具有重要意义，并能防止小肠淤滞，从而防止肠道细菌过度生长。ENS中的神经递质对MMC的调节有重要作用。

有研究结果表明，MMC Ⅲ相血浆SP水平明显高于MMCⅠ、Ⅱ相，推测SP可能参与调节消化间期MMC运动[46]。

NO对胃肠MMC具有重要调节作用。大鼠餐后给予NOS抑制剂，可诱发类似空腹状态下的MMC运动，给予NO供体硝普钠，则中断空腹时的小肠MMC周期，诱发进食后的小肠运动形式[47]。而给健康成人患者静脉注射NOS抑制剂L-单甲基精氨酸，监测4 h十二指肠压和空肠压，要比静脉注射盐水的志愿者的MMC Ⅲ期第一阶段提前出现，且MMC的周期长度也缩短，这表明NO机制在调节人类小肠运动中也起一定作用[48]。

杨春敏等[35]发现5-HT神经元在狗小肠MMC调控中起重要作用，狗空肠肠段动脉局部注射5-HT引起空肠肠段MMC Ⅲ相收缩；空肠肠段动脉局部灌流5-HT受体拮抗剂可阻断MMC Ⅲ相在灌流肠段出现和向远端传播。Gorard等[49]则用5-HT重摄取抑制剂增加ENS中的5-HT含量后，小肠MMC的传播速率和发生频率均增加。

3 主要神经元递质的共存

传统的戴尔原则认为，一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放同一种递质。而近年来，通过免疫组织化学等方法观察到，一个神经元内可存在两种或两种以上递质(包括调质)，且肽类递质可能都是与其他递质共存的。

ACh和SP是肠兴奋性运动神经元释放的刺激肌肉收缩的主要神经递质，具有刺激肠肌收缩和促进肠蠕动的作用，两种递质可共存于同一神经元并同时释放。而VIP和NO是肠抑制性运动神经元释放的抑制性神经递质，具有强烈的舒张平滑肌和舒血管的作用，特别是抑制肠的紧张性，相当一部分VIP与NO也可共存于同一个神经元内。

VIP阳性神经元胞体主要分布在胃肠道粘膜下丛，肌间丛则相对较少，而NOS则相反，在肌间丛非常丰富，在粘膜下丛非常少[50]。这一现象提示在胃肠道中主要是NO对胃肠运动的调节有更重要的作用。Rattan等[51]提出VIP-NO轴的概念，认为NO为终末神经递质，VIP需要通过NO中介，或者至少部分通过NO作为信使而发挥调节肠道的作用，但Murthy[52]认为NO、VIP是平行的神经递质，它们在肠神经元中平行地被释放，即NO不影响VIP的释放，NO也不影响VIP的功能。

Olsson等[53]发现在鳄鱼胃肠道内大多数VIP阳性细胞有NOS免疫活性，而只有少量的NOS阳性细胞有VIP免疫活性。之后，Olsson[14]还发现在非洲爪蛙的胃肠道中，一些具有NOS免疫活性的纤维也具有VIP免疫活性，但不是所有的VIP阳性纤维都表现NOS免疫活性。吴红金等[50]发现在大鼠肌间神经丛VIP阳性神经元胞体与NOS神经元胞体之比为 1∶21.5，其中19%的VIP阳性神经元与NOS有共染现象，常常发现VIP阳性神经末梢环抱NOS阳性神经元胞体。因此认为NO为终末神经递质可能更为合理。

VIP和ACh也可共存于同一神经元，消化道的VIP释放可调控节前胆碱能神经，在受到刺激时与ACh一齐释放，能减弱ACh的收缩作用[54-55]。

GABA也能与多种递质共存。Williamson等[56]报道在豚鼠小肠有GABA、NO和VIP共存的神经元，且一些GABA神经元还有SP的免疫活性。陈鹏等[57]表明，GABA在大鼠ENS内分布的数量要少于ACh、NO和VIP，并且与上述三种神经递质均有共存，其中与NO共存的最多，而与ACh共存的最少。由于GABA既可以与兴奋性的递质共存，又可以与抑制性递质共存，这就提示其可能不是直接作用于效应器，而是通过不同受体的介导，促进或抑制其它递质的释放，从而协调胃肠动力，促使兴奋作用及抑制作用处于平衡状态。

递质共存有很大的生理意义：一是共存的递质释放后，在信息传递时起协同作用；二是可通过突触前调节的方式，改变相互的释放量，加强或减弱突触的传递；三是可直接作用于突触后受体，以相互拮抗或协同的方式来调节器官的活动。

4 结 语

肠道内存在多种神经递质，共同对机体发挥重要作用。ACh和SP为肠道的兴奋性神经递质；NE、VIP和NO为肠道抑制性神经递质；而5-HT、GABA可以作为中间神经元的神经递质通过激活兴奋性或抑制性神经元发挥相应的作用。脊椎动物肠道神经递质及其受体的分布与其相应的功能是紧密联系在一起的，我们可以通过各神经递质及其受体的分布，理解其与功能的适应性，但各种神经递质分布差异的具体原因、作用机理，还有待进一步研究。

综上所述，关于脊椎动物肠道主要神经递质对肠动力影响的研究相对比较清楚，但肠神经系统中的各类神经元及其递质的关系复杂，它们彼此间如何相互作用、相互联系，从而维持肠道的生理平衡，这是个复杂的问题，还有待更深入的研究。

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