阿尔茨海默病发病机制的研究进展

2013-02-19朱鸣峰天津医科大学静海临床学院神经内科天津301600

吉林医学 2013年3期

王玲，朱鸣峰（天津医科大学静海临床学院神经内科，天津 301600）

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)即所谓的老年痴呆症类型之一，是一种中枢神经系统的退行性疾病，临床早期表现主要为患者记忆力的减退和生活自理能力的下降，最终导致发生进行的认知功能障碍和缺失、神经行为异常，出现精神状况及生活自理能力的完全丧失。其细胞外Aβ样子淀粉沉积物和老年斑的形成以及细胞内神经纤维缠绕和神经元细胞数目减少、神经胶质细胞的改变等是其典型的病例改变。来自流行病学的研究表明，老年痴呆在我国老年人群中发病率逐年上升，且与患者的年龄呈线性关系，而目前我国大约有400万老年痴呆患者，其中AD占到了一半及以上[1]。数据表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的痴呆患者占人群中的5.4%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，老年痴呆患病率超过了50%，而随着我国平均人口寿命的延长，这一数字的绝对值将成倍的增长[2]。因此，对老年痴呆症，尤其是AD的治疗成为了我国医疗研究中的重点，本文从现在较为流行的病因假说入手，就其发病机制的研究做一综述。阿尔茨海默病为一种中枢系统退行性病变，在我国有较高的发病率，以笔者科研实践经验为基础，结合国内线相关研究文献结果，从目前几种AD的主流病因假说入手，就AD的发病机制的研究进展做一综述。AD的特征主要有两方面，即神经病理学特征和神经化学特征，可能有诱因则包括环境、遗传及人体功能变化情况有关，目前对于其发病机制尚无权威解释，比较主流的看法有如下几种。

1 Aβ毒性假说

Aβ毒性假说是目前AD致病机制中占主导地位的学说，来自分子方面的研究表明，AD与淀粉样前体蛋白(APP)有连锁关系，而决定APP的基因位于人体第21条染色体上，APP本身是一个含有700余个氨基酸的蛋白，在正常情况下，它会被体内的α和γ分泌酶所切割，并不会生成Aβ，但如果用点突变的方式改变APP基因，那么一种在正常情况下并不会产生的β分泌酶就会开始合成和分泌，并将APP剪切为Aβ，Aβ是具有神经毒性的，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量的积累，并形成一种Aβ纤维沉积。有研究显示，几乎所有的AD患者脑细胞中都会有不同程度的Aβ纤维沉积。Aβ毒性假说就是建立在Aβ纤维沉积对人体造成伤害的基础上的。对于Aβ纤维沉积的危害，从目前的研究结果来看，主要有如下几个方面：①Aβ能够通过线粒体途径，导致细胞凋亡，其通路主要为活性氧(ROS)，包括其自身产生或诱导其他通路产生ROS，都会导致线粒体内过氧化环境的产生，进而破坏线粒体膜系统，膜系统被破坏后，线粒体肿胀，之后破裂。同时，随着细胞内环境的改变，也促成了各种物质的内流和外流，更加重了细胞器的损伤；②Aβ可能参与了炎性反应，在其中起到了炎性介质的作用，有研究显示，在AD患者的病灶处，有严重的炎性反应，由此推断AD的发病可能与炎性介质的释放异常有关，而同时又有研究显示，包括白介素族和肿瘤坏死因子在内的多种炎性介质的合成与释放过程中，有Aβ的参与，所以认为Aβ的累积促成了AD患者病灶处炎性反应的强度，从而加重了病情；③Aβ的累积还会激发神经纤维缠结的形成，后者可能导致细胞结构和功能的异常。最近有研究显示，Aβ可能会调控caspase通路的活性，而caspase通路被成为是细胞的死亡通路，直接接到细胞发生凋亡或坏死，在此方面的研究还有待进一步的深入，但Aβ影响细胞代谢通路这一点无疑为从分子水平解释AD发病机制提供了新的思路[3-8]。

2 微管相关蛋白功能异常假说

此处主要指的是Tau蛋白，其是一种分子量在5～7万之间，具有6种同分异构体的蛋白。其主要功能是保持微管相关的结构和功能稳定，是一种重要的蛋白质。有资料显示，在AD患者中，tau蛋白的含量要高于正常水平，且在这其中起到主要作用的是磷酸化后的tau蛋白，即被激活的tau蛋白。在正常体内，tau蛋白的磷酸化和去磷酸化是处于动态平衡的，当机体因某些原因发生异常，tau磷酸化的速度高于去磷酸化的速度时，体内的tau含量就会增多，从而致病，有学者称已经有试验表明了tau蛋白含量与AD发病之间的关系，并解释为是磷酸化后的tau蛋白形成了双螺旋纤维丝，并最终形成了一些不溶物，影响了微管的功能和结构，但对于微管功能结构的改变与AD之间的联系，上有待进一步的研究。

3 血管因素假说

曾经有学者表示，血管性因素在AD的发病中并不处于主要位置，但来自解剖学方面的研究却显示，有近半数的AD患者脑血管组织是有结构改变的。之后研究者对此进行了进一步的探讨，发现血管因素在AD发病中主要是与患者认知功能的退行性改变有关联，并提出了几种可能存在的机制。主要有以下几点：①血脑屏障受损说。包括CAA、脑卒中及梗死等血管因素均可使AD患者脑内新生血管生成能力降低、脑血流灌注减少、脑血管组织中内皮细胞的功能减退及内皮依赖的受损，造成血脑屏障功能的异常；②由于血脑屏障功能缺失，可能会造成apoE4、APP基因等表达的上调，造成Aβ含量的增高，从而致病。此点在动物试验中已有证明。另外，血脑屏障损伤还会使血管壁上结合Aβ的受体(如RAGE)增加或清除Aβ的受体(如LRP-1)减少，使脑内Aβ水平失衡，促进Aβ降解减少及生成增加，进而致病[9]；③脑内Aβ的清除能力也会受到损害，造成脑血管内皮细胞功能受到抑制，无法形成新的血管。此外，Aβ还可促进炎症介质释放，导致缺血后炎性反应[10]。

4 胰岛素假说

胰岛素在临床上并不陌生，但主要是出现在糖尿病等与血糖调节有关的疾病中，它是胰岛B细胞分泌的一种激素，成分为蛋白质，有多种功能，并且不仅在血液中发挥功能，在中枢神经系统也广泛存在，并且具有其相应的作用[11]。有相关文献报道，在海马区内，胰岛素的作用是调节血糖，进而控制海马区组织对于血糖的利用能力，有调控认知功能的作用，虽然具体调控机制尚不清楚，但是大量聚集于海马区等大脑认知功能区域的胰岛素受体可以说明胰岛素的含量与AD患者疾病的发生与发展存在某种必然联系。另外，解剖学研究显示，在AD和糖尿病患者的胰腺中，都发现了一种毒性淀粉样物质沉积，虽然这之间可能存在高胰岛素含量致使AD发生，而淀粉样物质沉积只是其中一项结果的可能性，但是依旧为胰岛素在AD发病和疾病发展中的作用研究提供了思路。此外，最近又有研究表明，胰岛素的含量可能会影响微管相关蛋白的表达，这就与前文所述tau的机制产生了联系，我们相信，胰岛素对于AD的发生和发展一定起着某种作用[12-14]。

5 基因突变假说

基因突变假说来自于老年痴呆的家族遗传性，有研究显示，大约了5%的老年痴呆患者有家族史，而其中有一半以上的患者是由于APP基因的突变，即前文所述的在人体第21条染色体上最终导致Aβ产生的那一基因片段，同时，有研究显示，在人体的第14号和1号染色体上，也存在的连锁基因，而在9、10、12及19号染色体上，则被怀疑可能也有导致AD发生的基因位点[15-16]。

综上所述，AD的发病机制主要有Aβ毒性学说、微管相关蛋白突变学说、胰岛素学说、血管因素学说及基因学说，而其发病机制可能涉及到多种学说，且这其中可能存在着某种联系，具体机制尚有待进一步研究。

[1] 屈秋民.西安地区中老年人的痴呆患病率调查[J].中华老年医学杂志,2001,20(4)：283.

[2] 闫国立.阿尔茨海默病危险因素的Logistic回归分析[J].中国老年学杂志,2012,32(9)：1903.

[3] 李芳序.老年性痴呆发病过程中内源性甲醛慢性损伤机制[J].生物化学与生物物理进展,2008,35(4)：393.

[4] 肖增平.老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展[J].中国老年学杂志,2008,28(1)：95.

[5] 孙丽文.β淀粉样肽在阿尔茨海默症发病中的分子机制[J].生物化学与生物物理进展,2007,34(1)：18.

[6] 李崇勇.男性轻度阿尔茨海默与老年精神分裂症患者认知功能损害的差异及雄激素相关机制[J].中国行为医学科学,2007,16(5)：430.

[7] 魏伟.叶酸和Vit B12有效改善阿尔茨海默样记忆障碍[J].华中科技大学学报,2012,41(4)：453.

[8] 康巧华.生长抑制因子(GIF)与G蛋白Rab3a直接相互作用[J].生物化学与生物物理进展,2001,28(6)：880.

[9] 王玉梅.抗阿尔茨海默症药物研究新进展[J].中国药师,2011,14(11)：1679.

[10] Erika Kennigton.基因疗法为阿尔茨海默氏症的治疗提供了选择[J].Nature,2009,28(4)：671.

[11] 黄音.阿尔茨海默症治疗药的市场信息研究[D].中南大学,2007.