吡格列酮作用研究进展

王立华 (天津市宁河县医院，天津 301500)

胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物吡格列酮(PIO)自1999年8月在美国上市以来逐渐受到医疗工作者的重视。临床研究发现，PIO是一种过氧化体增殖物激活型受体－γ激动剂，其不仅能够改善胰岛素抵抗、降低血糖，还具有保护内皮细胞、抵抗动脉粥样硬化的发生﹑发展，降低尿酸含量，改善认知障碍功能等多种作用，从而在疾病病理过程中发挥一定保护作用，预防血管病变，降低心血管事件的发生率和死亡率。研究PIO的非降糖作用机制，为扩大PIO的临床使用提供了良好的基础。笔者就吡格列酮非降糖作用机制的研究进展进行综述。

1 引言

吡格列酮(PIO)是目前最新的噻唑烷二酮类(TZDs)药物，1999年8月在美国上市，2001年12月在我国上市。PIO化学结构为混旋5－{4－［2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基］苯基亚甲基}－2，4－噻唑二酮(盐酸吡格列酮杂质A)盐酸盐，吸收迅速、完全，口服20 min即可检出该药，3 h达峰值，生物利用度83%，99%与血清蛋白结合［1］。

噻唑烷二酮类的作用机制是过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)的高度选择性和强力的激动剂［2］，活化 PPAR-γ而起作用。可明显提高胰岛素敏感性，加强胰岛素信号系统的传导;最终目的在于消除胰岛素抵抗、降低血糖［1］。近年来随着研究的深入，发现PIO在保护内皮细胞、抗动脉粥样硬化、治疗高尿酸、减轻认知障碍等方面有着重要的作用。笔者就PIO的非降糖作用机制的研究进展进行综述。

2 保护内皮细胞

2.1 PIO调节一氧化氮保护内皮细胞:血管内皮在心血管疾病发病中起着重要作用。一氧化氮(NO)和内皮素(ET)两者相互作用，一起维持血管的正常张力。内皮功能受损时和ET分泌失衡，ET/NO比例改变［3］。NO分泌量是衡量内皮细胞功能的一个重要标志，内皮功能障碍一般情况下会表现为NO分泌减少。

内皮祖细胞(EPCs)是血管内皮的前体细胞，来源于骨髓，在一定条件下可分泌促血管生长因子［4］，内皮生长因子(VEGF)在特定的条件下可发育成内皮细胞并最终形成新生血管［5］，所以其在内皮损伤修复和心肌梗死后血运重建起着关键性的作用［6］。循环EPCs数量是预测血管功能和心血管病危险程度的一个重要指标［7］。PIO喂养的大鼠体内内皮祖细胞数量增加，其预处理可减轻过氧化氢诱导人内皮祖细胞凋亡［8］。

胰岛素能够对内皮型一氧化氮合酶(eNOS)做到有效激活，刺激NO分泌，从而达到血管舒张的目的。而eNOS在促进干细胞从骨髓动员方面也起着不容低估的作用，eNOS另一方面也是调节干(祖)细胞活性和血管形成的重要因子［9］。NO通过一系列酶促反应一方面可以引起血管扩张，另一方面也发挥抑制血管平滑肌细胞增生、移行、血小板聚集和血栓形成、单核和巨噬细胞粘附和炎性反应等的作用［10］。

PIO能够促进EPCs分泌NO，较低浓度PIO可呈浓度依赖性促进EPCs分泌NO，考虑为PIO激活EPCs表面的PPAR-γ后，通过3－磷酸肌醇激酶(PI3K)－蛋白激酶B－eNOS信号转导途径促进EPCs生成NO［11］。

PIO治疗后内皮依赖性改善、血NO水平升高，提示PIO改善可能通过内皮细胞合成NO增加所致。

研究发现，高糖培养48 h后，血管内皮细胞出现形态异常，分泌NO和ET－1下降。而给予PIO干预后，细胞生长状态较高糖组好，异常形态细胞少见。且细胞分泌的NO升高，ET－l水平下降，与高糖组比较，差异有统计学意义［3］。

2.2 PIO加强磷脂酰肌醇3－激酶途径:PIO也可加强磷脂酰肌醇3－激酶(PI3K)途径，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，引起NO水平增加、ET水平下降，改善内皮舒张功能。PIO处理后人脐静脉内皮细胞脂联素受体－1表达增高，通过与脂联素结合对血管内皮具有直接和间接的保护作用，脂联素受体－1很可能是PIO改善内皮功能的机制之一［8］。

2.3 PIO减少内皮细胞凋亡:研究发现，PIO可通过调节肿瘤坏死因子－α(TNF－α)水平减少冠状动脉内皮细胞的凋亡，轻内皮损伤;体外给予PIO可以通过增加抗凋亡蛋白Bcl－2的活性和抑制Caspase－3的活性途径减少缺血再灌注所致的心肌细胞凋亡，缩小梗死面积［12］。

3 抗动脉粥样硬化(AS)

As的发生发展是由多种因素共同作用的结果，内皮细胞受损是As形成的始动环节，随之各种细胞因子、生长因子和化学活性物质参与As进程，引起管壁增厚、管腔狭窄，若血管壁的炎性反应进一步加剧，则会导致斑块破裂、局部血栓形成，从而引起急性心血管事件发生［13］。

3.1 PIO能抑制炎性因子:有学者通过研究认为，PIO对碱性成纤维细胞生长因子诱导或损伤诱导的主动脉内皮细胞的增值和增厚有着巨大的抑制作用，能够明显降低主动脉脂质沉积。同时还可以有效对抗胰岛素抵抗，最大程度地减轻大血管炎性反应，阻断动脉粥样硬化的进一步恶化，充分抑制炎性反应因子的分泌;抑制ET、纤溶酶原激活抑制物等的表达;抑制内皮细胞表达的细胞黏附因子，发挥抗AS的作用［14］。

还有实验也充分证明，PIO具有抗AS炎性反应的作用，通过降低AS兔的血清CRP、抑制斑块内巨噬细胞浸润来实现，并具有一定的量效关系［15］。

3.2 PIO调节氧化低密度脂蛋白:氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在动脉粥样硬化及与之有关的炎性反应中，起着重要的作用，除了促进粥样斑块处的泡沫细胞的形成，他还刺激着促炎信号的表达，促进和加速动脉粥样硬化。PIO能抑制oxLDL刺激下的HUVECs上CD40/CD40L的表达。通过抑制血管内皮细胞LOX－1受体表达而减低oxLDL刺激下的CD40/CD40L表达。

3.3 PIO改善胰岛素抵抗:TZDs类药物作为PPAR-γ的合成配体除改善胰岛素抵抗外，还通过直接作用于与AS相关的细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等)而减缓或阻碍AS的进程。吕小红等研究发现，加用PIO后，动脉粥样硬化的相关指标(如胰岛素抵抗指数及CRP、PA I－1、P－选择素等)炎性反应因子均显著下降，3 P－选择素是血小板活化的标志物，与冠心病及心绞痛的发生密切相关［13］。加用PIO对预防大血管并发症发生可能有效。

3.4 PIO调节脂代谢:大规模临床实验数据提示，PIO对心血管起保护作用，除了持久的降糖效应外，还有赖于血脂代谢，PIO治疗后三酰甘油(TG)水平降低9.9%～12.3%，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)增加18.1%～20.3%，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)适当增加5.2%～9.6%，提示长期PIO治疗可改善TG和HDLC水平，其作用独立于降糖治疗和他汀类药物应用。

4 治疗高尿酸血症

尿酸是通过黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的，尿酸生成增加和/或排泄减少，均可使尿酸积累而出现血尿酸增高。

实验证实，噻唑烷二酮类药物能够减少肾小球基底膜厚度，减轻肾小球系膜细胞增生，从而保护肾小球滤过膜的电荷和分子屏障，从形态学上解释了PIO降低血尿酸的原因。PIO组降低血尿酸的作用显著高于瑞格列奈组和二甲双胍组。PIO组对肾功能、尿微量白蛋白的影响比二甲双胍组及瑞格列奈组显著。

尿酸盐作为炎性物质，能激活血小板，促进血小板聚集和血栓形成。PIO治疗可明显降低血尿酸，降低颈动脉膜中层厚度增厚，预防或延缓血管并发症的发生和发展。

5 改善认知障碍

研究表明，2型糖尿病可导致患者存在某些方面的认知障碍，特别是其学习、记忆能力受损。PIO是PPAR－γ高度选择性及强力的激动剂，能特异性改善胰岛素抵抗及其伴发的代谢紊乱。PIO干预治疗1年后，空腹胰岛素、2 h胰岛素、胰岛素抵抗指数均较治疗前显著下降;表明胰岛素抵抗减轻，同时治疗后患者的简易精神状态量表及蒙特利尔认知量表评分较治疗前及对照组明显提高［2］。

6 小结

综上所述，PIO除了在糖尿病治疗中发挥巨大作用外，其对内皮细胞的保护作用也已经慢慢凸显出重要性。PIO通过改善心血管传统危险因素，同时具有增加动脉硬化斑块稳定性、抑制其脱落等作用，从而调节As发生发展的病理过程，降低心血管事件的发生率和全因死亡率。研究PIO的非降糖作用机制，对扩大PIO的临床使用提供了良好的基础。

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