五味子乙素抑制肿瘤内血管生成的作用机制

陶玉龙，徐希妮，侯晓节，刘玉清，吴海星综述，金 宏，齐 玲*审校 (吉林医药学院:.009级临床药学本科班，.病理教研室，吉林吉林 303)

新生血管的形成是肿瘤生长的必要条件［1］。肿瘤病灶内出现新生血管后，肿瘤细胞可经新生血管获取营养物质和氧气从而迅速生长，并运走代谢产物，以及进入血液循环而引起转移。当肿瘤体积增至1～2㎜3以上时，如无新生血管长入，肿瘤组织将保持静止状态或退化［2］。自 1971 年 Folkman［3］首次提出肿瘤的生长依赖于肿瘤内新生血管的形成这一观点后，以肿瘤血管生成为靶点的肿瘤治疗逐渐发展为重要的抗肿瘤策略。五味子乙素(Schizandrin B，Sch B)是从中药五味子中提取出来的一种活性物质，属木脂素类化合物。Sch B毒性较小，在大鼠体内药物浓度达3 mmol/kg(1 200 mg/kg)时仍未出现毒副作用［4］。近年来，对Sch B药理活性的研究显示，Sch B可通过多种途径抑制肿瘤内新生血管的形成。

1 Sch B通过抑制血管内皮生长因子直接抑制肿瘤内血管的生成

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种糖基化分泌性多肽因子，是调节肿瘤血管生长最重要的因子之一［5］。肿瘤细胞可通过自分泌途径分泌 VEGF。这种自分泌依赖于

肿瘤外周微环境的变化，也受到许多旁分泌作用的刺激，其中缺氧是导致VEGF表达升高的一个重要原因，并且缺氧可使VEGF活性增强［6］。在缺氧情况下，VEGF可与血管内皮细胞上的特异性受体结合，刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进肿瘤内血管的形成。新生的肿瘤血管在一定程度上缓解了肿瘤内的缺氧环境，为肿瘤组织提供新陈代谢所需的氧气，并给予肿瘤充足的血液供应，这些都促进了肿瘤的生长。同时，由于新生血管的基底膜尚不完整，为肿瘤细胞的侵袭、播散和转移提供了可乘之机。血管内皮细胞的旁分泌作用对肿瘤的生长也有促进作用，此途径一旦被阻滞，肿瘤的侵袭转移能力就会受到抑制，最终导致肿瘤细胞凋亡［7］。

对脑胶质瘤的相关研究显示，脑胶质瘤的恶性程度与VEGF的表达呈正相关。脑胶质瘤的恶性程度越高，患者体内测得的 VEGF含量就越多［8］。而对Sch B的相关研究证明，Sch B可抑制缺氧诱导的VEGF的表达，并具有时间及剂量依赖效应［9］，这说明Sch B可直接抑制肿瘤血管的生成，发挥抗肿瘤作用。该机制具有靶向性，即Sch B可以直接抑制肿瘤对血管生长因子的诱导合成和释放过程，强烈抑制肿瘤内新生血管形成。

2 Sch B通过减少缺氧诱导因子-1α的表达间接抑制肿瘤内血管的生成

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-l)是由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成的异源二聚体，普遍存在于人和哺乳动物细胞内，只有在缺氧条件下才可以稳定表达。然而肿瘤细胞的失控生长容易造成肿瘤内缺氧环境，从而诱导HIF-1的形成。HIF-lα是HIF-1的功能亚基，直接决定HIF-1的转录活性，在促进肿瘤内血管生成方面发挥重要作用［10］。研究显示，VEGF的编码基因是 HIF-1调节的靶基因之一［11］，VEGF基因的启动子有与 HIF-lα 结合的位点，其表达受HIF-lα转录调控，HIF-lα的激活将增加VEGF的基因表达。有研究表明，Sch B可抑制肿瘤细胞HIF-1α的表达［9］，进而减弱VEGF基因的表达，使生成的VEGF减少，起到间接抑制肿瘤内血管生成的作用。

3 Sch B通过干扰上皮间充质转化过程影响肿瘤内新生血管的形成

上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指具有极性的上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。通过EMT，上皮细胞失去了细胞极性及与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭能力等间质表型，在肿瘤转移过程具有重要作用。资料显示，肿瘤细胞通过EMT可产生相关的肌上皮细胞［12］，肌上皮细胞可为肿瘤组织提供碱性成纤维细胞生长因子(Base Fibroblast Growth Factor，bFGF)［13］。bFGF 在促进血管化方面与VEGF具有协同作用，二者可产生互补效应，强烈刺激血管的生成［14］。

VEGF可与特异性的酪氨酸激酶受体(VEGFR)结合，间接通过相关的信号传导通路(例如:FAK/Src途径、PI3K/AKT、GSK-3β/Wnt和 NF-κB 以及 MAPK等途径)诱导 ETM［15］。同时，HIF-1α也是诱导癌细胞EMT转化的重要生物因子［16］。以上诸多条件都为肿瘤所具备，如此相互促进，形成一个恶性循环过程，最终导致患者体内VEGF含量异常增多，加速肿瘤内血管的生成。免疫荧光实验及Western blot实验证明，Sch B可抑制乳腺癌4T1细胞的ETM过程［17］。由此可见，Sch B可逆转上述恶性循环过程，遏制肿瘤内血管的生成，发挥一定的抗肿瘤作用。

4 展望

综上所述，新生血管的形成在肿瘤生长及转移过程中发挥重要作用，Sch B可通过多种途径抑制肿瘤内血管的生成，这为研制新型抗肿瘤药物开辟了一条新的途径。因此，Sch B在抗肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景和价值，同时，也为开发中药五味子资源提供了理论依据。

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