COX-2与结直肠癌关系的研究进展

吴晓尉，汪芳裕

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是欧美发达国家高发的肿瘤之一，在美国CRC的病死率高居恶性肿瘤第2位［1］。在我国，随着社会经济的发展以及居民生活方式和饮食习惯的不断改变，CRC发病率和死亡率呈现出逐年上升的趋势，然而目前恶性肿瘤的治疗手段仍十分有限，预防和早期诊断相对更为重要。环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)与CRC的相关性是近年来研究的热点，本文对此进行综述。

1 COX-2的生物学特性简述

COX-2基因位于第1号染色体的1q25.2－q25.3，全长 8.3 kb，包含 10 个外显子和 9 个内含子，在翻译起始点上游的134位碱基开始转录，转录后mRNA约4.5 kb，编码604个氨基酸残基组成的多肽。COX-2基因的转录调控序列包括:2个NF-κB位点、2个激活蛋白质位点、TATA box序列、cAMP反应元件、CCAAT增强子结合蛋白位点、Ets-1转录因子位点等［2］。COX-2基因主要产生病理性表达，正常组织几乎不表达，表达调控主要集中在转录水平。COX-2是催化花生四烯酸转化成前列腺素的限速酶，作为病理性酶参与炎症反应和异常调节，近年来发现COX-2还具有一些重要的生理作用，包括参与组织修复，维持器官的生理功能以及肾发育［3］。

2 COX-2在CRC发生发展中的作用机制

以往研究肺癌、前列腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤时均发现有COX-2过度表达，但其中COX-2和结肠癌及癌前病变的相关性最为密切，大约40% ～50%的结肠腺瘤和80%～90%的结肠癌组织中出现COX-2的高表达。COX-2的表达是结肠息肉恶变的典型相关危险因素，可能在结肠癌发生的早期阶段发挥作用［4］。

2.1 COX-2对CRC微血管生成的影响 肿瘤微血管生成是肿瘤生长不可或缺的因素，肿瘤细胞可通过分泌促血管生成因子来促进微血管形成以保证其自身生长。COX-2在肿瘤血管生成中的作用包括:①催化产生的前列腺素 E2(PGE2)、前列环素(PGI2)、血栓烷A2等能直接刺激内皮细胞迁移和诱导血管形成;②增加促血管生成因子VEGF的表达;③通过刺激Bcl-2和Akt的活化抑制内皮细胞凋亡［5］。VEGF是最重要的促血管生成因子，其生物学功能主要是增加血管通透性及促内皮细胞增殖和血管形成，与肿瘤转移及预后相关［6］。研究发现在CRC和结肠腺瘤组织中COX-2与VEGF的表达较正常黏膜均明显增高，并且两者的表达呈正相关性，COX-2表达高者肿瘤微血管密度也高［7-8］。转染COX-2基因的CRC细胞株，VEGF、转化生长因子-β(TGF-β)、碱性成纤维生长因子(bFGF)、血小板衍生因子(PDGF)、内皮素-1等促血管生成因子表达均明显上调，而COX-2抑制剂则可明显抑制这些促血管生成因子的表达［9］。动物实验也证实了非选择性COX抑制剂Ibuprofen能够通过调控COX-2活性抑制小鼠CRC模型微血管的生成［10］。

2.2 COX-2对CRC细胞增殖的影响 肿瘤细胞周期的失控主要是由于细胞周期蛋白及其复合体对细胞周期检查点的作用受到抑制［11］。COX-2催化产生PGE2能引起β-catenin通路的激活，β-catenin进一步激活cyclin D和c-myc，从而促进结肠癌细胞的增殖［12］，而NSAIDs和选择性COX-2抑制剂通过抑制COX-2催化产生 PGE2干预肿瘤细胞增殖［13］。选择性COX-2抑制剂Celecoxib可以通过降低细胞周期蛋白cyclin A、cyclin B1和CDK21，使结肠癌细胞停滞在G0～G1期［14］。COX-2特异性抑制剂NS-398可减少高侵袭性小鼠CRC细胞株MC-26的增殖，这种效果是由于降低了参与细胞周期G1-S过渡的细胞周期蛋白cyclinD的表达［15］。COX-2选择性抑制剂Etodolac可以增加大鼠结肠黏膜APC基因的mRNA的水平［16］，APC蛋白通过调节cyclin-CDK复合物的活性调节细胞周期，阻止细胞从G1期进入S期，而APC蛋白的缺失可造成细胞过度增殖。PCNA是DNA聚合酶δ的辅助蛋白，是DNA复制的必需物质，其含量与细胞增殖状况密切相关，COX-2可增加PCNA表达从而加强DNA聚合酶的持续合成能力，促进结肠癌细胞增殖［17］。

2.3 COX-2对CRC细胞凋亡的影响 细胞凋亡受抑作为细胞增殖紊乱的对应面在肿瘤发生、发展和转归方面均有相当重要的作用。细胞凋亡是多基因严格控制的过程，主要相关的有抑制凋亡的Bcl-2、凋亡抑制因子和促进凋亡的Caspase家族、死亡相关蛋白激酶等。研究表明，COX-2是通过PGE2作用于细胞膜前列腺素受体EP1调节棉酚诱导的结肠癌细胞凋亡［18］。COX-2催化生成的PGE2增加结肠癌细胞内cAMP的浓度，上调凋亡抑制基因Bcl-2表达，抑制结肠癌细胞凋亡［19］。小窝蛋白Caveolin-1可通过β-catenin-Tcf/Lef信号通路抑制结肠癌细胞株HT29、DLD-1的COX-2表达，进而降低凋亡抑制因子survivin的水平［20］。COX-2可降低DMH诱导的大鼠结肠癌Caspase-3、Caspase-9表达而抑制细胞凋亡，而且这种作用可能是通过PI3K/Wnt信号通路介导的［21］。在结肠癌细胞株HCA7中观察到COX-2与死亡相关蛋白激酶DAPK2的表达呈负相关，抑制COX-2可以增加DAPK2表达进而诱导细胞凋亡［22］。

2.4 COX-2对CRC细胞侵袭和迁徙能力的影响侵袭与转移是恶性肿瘤非常重要的特征，主要与以下因素密切相关:肿瘤细胞表达黏附分子的变化(E-Cadherin、整合素、CD44等);细胞外基质的降解。E-Cadherin是钙离子依赖的黏附分子家族成员，对肿瘤细胞侵袭和迁徙的具有抑制作用。结肠癌细胞(HT-29)的COX-2的表达增加可降低ECadherin的水平，增加细胞的浸润和增殖能力［23］。整合素家族粘附分子表达的变化与肿瘤细胞浸润及转移密切相关。选择性COX抑制剂JTE-522呈剂量依赖性的抑制结肠癌细胞(HT-29)的迁移能力，这种效果是由于COX-2的抑制引起整合素β1的表达下调，PGE2几乎完全逆转 JTE-522的效果［24］。COX-2还可上调CRC细胞表面CD44的表达［25］，与E-Cadherin对肿瘤细胞侵袭和迁徙的抑制作用相反，CD44参与肿瘤细胞与宿主细胞和基质的黏附，这种异质性黏附促进肿瘤细胞侵袭转移。COX-2可以促进结肠癌细胞(HT-29)表面糖类抗原唾液酸化路易斯蛋白的表达，增强结肠癌细胞对内皮细胞的黏附能力，增强肝转移的潜力［26］。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)能降解细胞外基质，与肿瘤的浸润与转移密切相关。COX-2基因转染的结肠癌细胞(Caco-2)MMP-2水平明显增高，较未转染的对照细胞侵袭力增强6倍［27］。在结肠癌细胞(Colon 26)原位种植瘤小鼠模型中观察到，COX-2和MMP-9的表达具有明显相关性，COX-2选择性抑制剂Etodolac通过降低MMP-9活性抑制结肠癌肝转移［28］。

3 COX-2在结肠癌中的表达调控

流行病学、实验动物和细胞的相关研究表明，COX-2的表达失控是CRC发生发展的重要步骤，目前已经公认在CRC发生早期出现COX-2的转录激活。COX-2的转录调控是一个复杂的过程，依赖于多个信号转导通路［29］。由于遗传改变和炎症信号在肿瘤发生微环境中错综复杂，目前仍无法明确是哪一条转录途径对促进CRC表达COX-2起着决定性作用。控制基因表达可通过转录后调节mRNA的稳定性最终影响蛋白的翻译。基因表达变化40%～50%的调节是发生在调节mRNA的稳定性水平。以下主要对COX-2的转录后调控进行论述。

3.1 microRNA(miRNA)miRNA是一类内生的、长度约20～24个核苷酸的小RNA，其在细胞内具有多种重要的调节作用。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一基因。目前已有多个miRNA被报道靶向调控COX-2 mRNA表达。miRNA-16可以靶向结合mRNA3'UTR上的富含AU元件(AU-rich element，ARE)，尤其是 COX-2、TNF-α、IL-6、IL-8 mRNA 的 ARE，从而调节 mRNA的稳定性。在CRC细胞和组织中，观察到miRNA-16的水平降低2倍，导致COX-2表达和前列腺素合成增加［30］。miRNA-101和 miRNA-199通过直接结合到3'UTR发挥调控COX-2表达的作用，结肠癌细胞中miRNA-101和COX-2的表达呈负性相关，miRNA-101抑制COX-2的转录，不表达miRNA-199的结肠癌细胞 COX-2的表达明显增加［31］。miRNA-143表达减弱在可发生在CRC的腺瘤和癌变阶段，并在CRC中后期可持续衰减［32］。直接将 miRNA-143导入胃肠道肿瘤细胞可以抑制肿瘤细胞的生长和增殖［33］。研究证实COX-2基因一个常见的单核苷酸多态性(T8473C SNP)与肿瘤发病及COX-2抑制剂治疗反应性相关［34］。T8473C SNP位于 miRNA-542-3p降解COX-2 mRNA的作用区域内，COX-2等位基因8473T变异为8473C后，miRNA-542-3p降解COX-2 mRNA的作用减弱。在结肠癌细胞和组织中观察到COX-2的表达水平依赖于T8473C等位基因的数量，两者的表达呈正相关性［35］。

3.2 3'UTR 3'UTR是mRNA的尾端非翻译区，从编码区末端的终止密码子延伸至多聚A尾。成熟miRNA对靶mRNA的调控取决于miRNA与靶mRNA 3'UTR的互补程度。若miRNA与mRNA两者完全互补，miRNA就引导靶miRNA的特异性切割，若两者不完全互补则引起翻译抑制。大多数情况下，miRNA通过与靶mRNA的3'UTR区不完全互补结合来抑制mRNA的翻译，而不影响靶mRNA的稳定性。证明COX-2发生转录后水平调控最早的证据是发现3'UTR的变化。人类COX-2基因编码3'UTR的外显子10有两个多聚腺苷酸化位点，分别可产生 4.6 kb 和2.8 kb 的转录片段［36］。大多数细胞通过作用于远端的多聚腺苷酸化位点生成较长的4.6 kb转录片段，如果作用于近端的多聚腺苷酸化位点则产生较短的2.8 kb转录片段，造成3'UTR缩短，miRNA的靶位点减少，从而导致了miRNA对COX-2 mRNA的负性调控作用减弱［37］。

3.3 RNA结合蛋白 mRNA的3'UTR上富含AU并具有表达调控作用的序列称之为ARE。这个特殊的RNA元件具有重要作用，人类8% ～16%蛋白编码基因的3'UTR上含有ARE。COX-2 mRNA 3'UTR的功能性ARE位于终止密码子附近，由116个核苷酸组成，包含6个AUUUA序列。RNA结合蛋白可以通过结合ARE调节ARE-mRNA的降解。在人结肠癌细胞中可以观察到ARE介导的COX-2转录调节功能缺失，然而并未发现ARE区域发生突变，考虑是由于RNA结合蛋白对ARE识别能力的变化。到目前为止已有报道发现多个RNA结合蛋白可识别 COX-2 mRNA 3'UTR 上的 ARE［38-40］。

HuR是一种广泛表达的可以增强RNA稳定性的RNA结合蛋白，属于ELAV家族蛋白。基于其结合COX-2ARE的能力，HuR已被确定为一个参与调节COX-2表达的反式作用因子。在结肠癌细胞中观察到由于HuR水平升高导致的COX-2 mRNA稳定性增强［41］。最近的研究表明正常组织的HuR表达水平低并且定位于细胞核，而结肠腺瘤、结肠癌和转移灶的HuR过度表达并且定位在细胞质，与之对应的结果是COX-2在HuR过度表达的局部也有明显升高。HuR过度表达并且定位于细胞质与肿瘤进展及临床预后不良具有相关性［42］。

CUGBP2是一种广泛表达的含有3个RNA识别序列的RNA结合蛋白，属于CELF家族成员。研究显示CUGBP2和COX-2 ARE具有较的高亲和力，通过抑制COX-2 mRNA的核糖体负荷而抑制COX-2的翻译［43］。CUGBP2也可竞争 HuR和 ARE结合，在肿瘤发生的早期阶段CUGBP2可能抵消的HuR的过表达，抑制COX-2蛋白合成［44］。CUGBP2可以抑制结肠癌细胞(HCT-116)内源性COX-2 mRNA的翻译，而经过氨基酸修饰的两种CUGBP2变异体虽然也能结合COX-2 mRNA，但对翻译水平无明细影响，说明CUGBP2的作用是高度保守的［45］。

TTP属于CCCH锌指蛋白家族，含有两个结合RNA所必须具备的 Cys-Cys-Cys-His“锌指”结构。TTP可以和ARE直接结合，快速降解含ARE-mRNA从而进行转录后调控。早期对TTP的研究主要集中在其对炎症介质如 TNF-α、GM-CSF等的调节。TTP基因敲除小鼠可以出现全身炎症反应综合征，多种炎症因子包括COX-2的产生增加［43］。COX-2是TTP的一个调控靶点，结肠癌组织中COX-2的表达受TTP的调控，在结肠癌细胞株、腺瘤、腺癌组织中TTP表达很低或不明显，而正常的上皮组织中TTP有很高的表达。通过腺病毒转染TTP基因的结肠癌细胞，COX-2的表达减少，细胞的生长和增殖显著得到抑制［42］。

TIA-1(T-cell intracellular antigen 1，TIA-1)最初是在活化的T淋巴细胞中发现的，包含3个RNA识别序列，能特异性识别含有短片段尿苷酸重复序列的mRNA。正常情况下TIA-1主要位于细胞核，细胞发生应激反应后转位到细胞质中，与未翻译的mRNA结合发生转录调控作用。TIA-1可以结合COX-2 ARE并抑制翻译。TIA-1基因敲除小鼠的COX-2水平明显升高，可导致关节炎加重［46］。在结肠癌细胞中观察到TIA-1与COX-2 ARE结合减少，导致COX-2 mRNA翻译增加。

RBM3(RNA-binding motif protein 3)是一个翻译调控因子，包含一个RNA识别序列和一个富含甘氨酸的区域。RBM3可以结合小鼠COX-2的3'UTR上的ARE而发挥对COX-2的调节作用。在结肠癌细胞(HCT-116)中观察到 RBM3增强 COX-2、IL-8和VEGF mRNA的稳定性和蛋白翻译，RBM3基因敲除后可出现转录后翻译的减少。RBM3与HuR在结肠癌中出现类似的增高，表面两者之间可能存在交互作用，但是这种交互作用如何调控COX-2 mRNA的翻译机制仍有待确定［47］。

4 小结

近年来大量的研究使我们对COX-2与CRC的相关性有了更进一步的认识，这些实验研究充分证明了COX-2在CRC发生发展中的重要性，也为以COX-2为靶点的药物预防和治疗CRC提供了理论基础。虽然已经有足够的循证医学证据证明非甾体类消炎药(NSAIDs)和选择性环氧化酶2抑制剂(Coxibs)对于预防和治疗CRC有效，但是我们仍然面临严重药物不良反应和个体疗效的显著差异等诸多问题。COX-2表达以病理性为主，但可能又具有非常重要的生理作用，两方面作用的相互关系目前仍未明确，COX-2生理作用的抑制是否导致了NSAIDs和Coxibs药物不良反应的产生?需要更多的研究来阐明COX-2在CRC发生发展中的病理性转录调控途径，探寻更为精确的药物治疗靶点。同时，药物治疗的显著个体差异也提示了COX-2下游调控途径的复杂性，需要我们进一步研究其中的关系为个体化治疗提供依据。

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