阿立哌唑在非精神病性障碍中的应用和研究进展

刘知源，周小东

阿立哌唑属于喹啉酮衍生物，于1988年首先在日本大冢公司合成，并于1990年进入1期和2期前临床研究，1993年在美国进入2期后临床研究，2002年获美国FDA批准治疗精神分裂症，2004年12月在国内合成用于临床。和其他第二代抗精神病相同，阿立哌唑具有对5-羟色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2受体相对高的亲和力，但是与第二代抗精神病药物不同的是，它并不是一个完全的D2受体拮抗剂，与D2受体结合后仍然有相对的内在活性，因此它是一个D2受体部分拮抗剂，同时也是5-HT1A受体部分激动剂。除精神分裂症外，目前已被FDA批准应用于双相障碍的单独和联合用药治疗、抑郁症的辅助治疗及分裂症和双相躁狂障碍激越状态的治疗。本文就阿立哌唑在非精神病性障碍中的应用和研究进展作一综述。

1 阿立哌唑的药理作用

阿立哌唑对多巴胺D2受体和D3受体以及5-HT1A和5-HT2A受体具有高度亲和力，对多巴胺D4受体、5-HT2C和5-HT7受体、α-肾上腺素和组胺 H1受体具有中度亲和力，对胆碱受体无亲和力。通过调节神经递质水平变化，达到系统平衡状态，其中通过抑制亢进的多巴胺活性，改善阳性症状;上调低兴奋状态的多巴胺神经元，改善阴性症状和认知功能。

2 非精神病性障碍中的应用

2.1 辅助治疗抑郁症 Berman等［1］收集了1147例单用抗抑郁剂治疗未取得充分疗效的抑郁症患者，其中827例进行了8周的开放标签的抗抑郁剂(艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀控释片、舍曲林或文拉法辛缓释片)加用单盲的安慰剂辅助治疗，以验证单用抗抑郁剂疗效的不充分性。后有349例疗效不充分的抑郁症患者随机进入双盲的安慰剂或阿立哌唑(2～20 mg/d)辅助治疗。疗效判定采用Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS)，观察时间为6周。结果显示:阿立哌唑组减分为10.1，安慰剂组为 6.4，P ＜0.001;缓解率分别为36.8%和18.9%;试验完成率分别为83%和87%;由于不良反应导致停药的比率分别为6.2%和1.7%。如研究结果，加用阿立哌唑后可获得较安慰剂两倍的缓解率，而因不良反应导致的停药率比较低。Trivedi等［2］综合了两个随机双盲对照研究的结果，发现阿立哌唑作为增效药物治疗伴有焦虑或不典型特征的抑郁症也有明确的效果。Weisler等［3］研究737例抑郁症患者经过8周的抗抑郁剂治疗没有获得足够的疗效，后被随机分成两组。其中371例患者在继续给予抗抑郁剂的同时加用阿立哌唑(2～20 mg/d)，366例患者加用安慰剂。使用MADRS量表第10项和Inventory of Depressive Symptomatology(IDS)第18项评估自杀危险性。6周后结果显示:阿立哌唑组没有出现自杀相关的负性事件，而对照组有2例患者出现自杀负性事件;对于25岁以上的患者，安慰剂组中有更多的患者在MADRS第10项评分上出现了2分的恶化P＜0.01)，但是阿立哌唑组，相对于安慰剂组有更多的患者在MADRS第10项评分出现了2分的改善，在IDS第18项评分上出现了1分的改善。这表明对于疗效不充分的患者联合应用阿立哌唑可有效缓解患者的自杀危险性。一项涉及合用阿立哌唑对标准抗抑郁药的药代动力学影响的研究显示:合并使用阿立哌唑对艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和万拉法辛的药代动力学没有实质上的影响［4］。这显示了阿立哌唑在抑郁症增效治疗中药物相互作用少，具有一定的安全性。

2.2 酒依赖 在治疗酒依赖方面，能改变多巴胺受体活性的药物正越来越得到研究者的关注。30个无治疗愿望的酒依赖受试者在双盲条件下给予最高15 mg的阿立哌唑或安慰剂，观察时间为8 d，前6 d在自由条件下，第8天在酒吧实验室先给予一杯酒，监测阿立哌唑的耐受性和作用。结果显示阿立哌唑具有较好的耐受性，在6 d的自然条件下减少了受试者的饮酒量，特别是那些自控力差的受试者更为明显;而且也减少了在酒吧实验室饮下第一杯酒后的饮酒量，从而打断了最初的一杯酒所刺激和诱发进一步饮酒的联系［5］。另一项研究调查了没有治疗愿望的酒依赖患者每天服用15 mg阿立哌唑后脑活动和饮酒量的变化。30例酒依赖受试者被随机分为阿立哌唑组14例和安慰剂组16例，14 d后使用功能性磁共振测试来评估局部脑活动的变化。在测试时随机呈现给受试者酒相关和酒不相关的图片，并给予一小杯酒，同时评估饮酒的渴求程度。结果显示，安慰剂组右侧纹状体腹侧脑活动增加，而同一个区域阿立哌唑组则表现迟钝。另外阿立哌唑组受试者也报告在服用阿立哌唑过程中饮酒量有显著的下降［6］。纳曲酮已被批准应用于治疗酒精的复饮，Martinotti等［7］采用随机双盲研究比较了阿立哌唑与纳曲酮的效果。将75例酒依赖已脱毒的患者随机分成两组，一组给予纳曲酮50 mg/d，另一组给予阿立哌唑5～15 mg/d，应用视觉模拟量表(Visual Analogue Scale)和强迫饮酒量表(Obsessive and Compulsive Drinking Scale)测定酒精渴求程度、临床机构戒断评估(Clinical Institute Withdrawal Assessment)量表评估戒断行为、SCL-90修订版评估精神症状。结果显示，16周后仍然保持不饮酒和再次饮酒的人数两组比较无差异;对两组的生存分析表明，阿立哌唑组保持不饮酒的时间长于纳曲酮组;但对渴求行为的评估，纳曲酮组效果更好。该研究表明在预防酒精复饮的药物选择方面，阿立哌唑可能会占有一席之地。

2.3 烟草依赖 国内一个随机安慰剂对照的初步研究显示，经过10 mg/d阿立哌唑治疗2周，虽然阿立哌唑没有对晨醒后和午饭后第一支烟的主观感受及每天的总体戒断症状产生有效的作用，但却显著减少了晨醒时和餐后的吸烟渴求，晨醒后的戒断综合征也得到减轻［8］。这可能昭示了阿立哌唑治疗烟草依赖具有良好的前景。

2.4 冰毒(甲基苯丙胺)依赖 Newton等［9］研究了阿立哌唑对冰毒依赖患者的疗效和安全性。16例无治疗愿望的冰毒依赖患者，年龄18～45岁，在静脉吸食15 mg或30 mg的冰毒后，随机进入阿立哌唑组(15 mg/d，8例)或安慰剂组(8例)，2周后给予中性和冰毒相关线索暴露后再给予静脉吸食15 mg或30 mg的冰毒。评估戒断相关的渴求和线索诱发的渴求。结果显示:阿立哌唑对线索诱发的渴求和在药物治疗阶段每天的渴求没有影响;阿立哌唑组在 AddictionResearchCenterInventory(ARCI)反映欣快和安非他命样效果的子量表评分有统计学意义上的增加;在吸食冰毒后阿立哌唑组的“不良效果”和反应镇静的ARCI评分减少;阿立哌唑组减少了吸食冰毒后血压的增加，但是对心血管反应没有影响;阿立哌唑对冰毒的药代动力学没有影响。这些发现提示:阿立哌唑可安全应用于冰毒依赖患者，但可能会增加冰毒产生的奖赏和刺激作用，因此阿立哌唑15 mg可能对冰毒依赖的治疗无效。但研究人员认为，有必要进行更小剂量阿立哌唑的相关研究。

2.5 双相情感障碍 Young等［10］调查了单用阿立哌唑治疗双相Ⅰ型障碍的急性期和维持期效果。患者被随机双盲分成阿立哌唑组(167例)、氟哌啶醇组(165例)和安慰剂组(153例)，观察时间为3周，另外阿立哌唑和氟哌啶醇继续盲法使用9周。3周后的量表评估显示，阿立哌唑组和氟哌啶醇组较安慰剂组明显改善;12周后两治疗组的疗效继续维持。氟哌啶醇组和阿立哌唑组不良反应的发生率分别为53.3%和23.5%。Keck 等［11］比较了阿立哌唑与锂盐对符合DSM-IV-TR中双相Ⅰ型障碍且早期躁狂症评定标准YMRS≥20的患者疗效。研究采用随机双盲设计。受试者被随机分成阿立哌唑组(15～30 mg/d，n=155)、安慰剂组(n=165)和锂盐组(900～1500 mg/d，n=160)，3 周后，阿立哌唑组和锂盐组继续保持双盲再观察9周。结果显示相较于安慰剂组阿立哌唑组第2天就有改善，YMRS评分分别降低4.3和2.8，P=0.003;第3周时 YMRS分别降低了12.6和9.0，P＜0.001。锂盐与安慰剂比较也显示出明显的疗效，YMRS分别降低了12.0和9.0，P=0.005。12周后阿立哌唑组和锂盐组持续改善，YMRS分别降低了14.4和12.7分。第3周时有效率阿立哌唑组为46.8%，锂盐组45.8%，安慰剂组34.4%，3组间比较P均＜0.05;第12周时阿立哌唑组56.5%，锂盐组49.0%。不良反应方面，阿立哌唑最常见的是头痛、恶心、静坐不能、镇静和便秘;锂盐组是恶心、头痛、便秘和震颤。

一项对296例10～17岁患有DSM-IV双相Ⅰ型障碍的随机双盲安慰剂对照研究显示，单用阿立哌唑4周后，阿立哌唑10 mg组、30 mg组和安慰剂组的有效率分别为44.8%、63.6%和26.1%(与安慰剂组比较，两治疗组P均＜0.01);两种剂量的阿立哌唑一般情况下都可以耐受，最常见的不良反应是锥体外系反应和困倦，更常见于30 mg组，体重的增加在3组无统计学意义，表明阿立哌唑对治疗青少年期的双相Ⅰ型障碍有效、安全、耐受性好［12］。还有一项多中心随机安慰剂对照研究探讨了双相Ⅰ型门诊患者对锂盐或丙戊酸盐单药治疗未获充分疗效的患者加用阿立哌唑(15或30 mg/d)的疗效。患者按2:1的比例随机进入阿立哌唑组(253例)和安慰剂组(131例)，观察6周。结果显示相对于安慰剂组，阿立哌唑组YMRS评分在第一周就有显著性改善;6周后阿立哌唑组YMRS分下降13.3，安慰剂组下降10.7，两者比较有统计学差异。另外临床疗效总评量表双相障碍版的评分在阿立哌唑组下降了1.9，而安慰剂组下降了1.6，两者比较有统计学差异。因不良反应导致的停药率阿立哌唑组高于安慰剂组，分别为9%和5%，其中静坐不能是阿立哌唑最常见的不良反应。两组体重的改变无统计学差异［13］。此项研究提示:对于未获得充分疗效的双相Ⅰ型患者，在锂盐或丙戊酸盐基础上加用阿立哌唑可以进一步提高疗效，而耐受性与单药治疗相当。

一项在阿根廷、墨西哥和美国进行的涉及76个中心的随机双盲试验研究了阿立哌唑维持治疗双相Ⅰ型患者的代谢综合征发生率的情况。调查时间为2000年3月—2003年6月，经过6～18周阿立哌唑巩固治疗后的双相Ⅰ型患者随机双盲进入26周的阿立哌唑或安慰剂治疗。结果显示，最初进入维持治疗的患者中，有36.0%(45/125)符合代谢综合征的标准;26周后根据末次结转观察法(LOCF)的统计，安慰剂组 27.8%(5/18)、阿立哌唑组 28.6%(4/14)不再符合代谢综合征的诊断标准，两组在分组时和26周后的代谢综合征的比例是相似的，维持治疗末两组之间各项代谢综合征单个项目的比较也是没有统计差异的［14］。研究提示阿立哌唑维持治疗双相障碍患者对于代谢综合征的影响与安慰剂相似。但对于单用阿立哌唑治疗双相Ⅰ型抑郁发作的研究，Thase等［15］综合了两项设计相同的多中心随机双盲安慰剂对照研究，未发现8周末阿立哌唑组与安慰剂组在MADRS评分和临床疗效总评量表双相障碍版评分在统计学意义上有差别，提示阿立哌唑对双相Ⅰ型抑郁发作可能疗效欠佳。

2.6 抗精神病药所致的代谢综合征 一项多中心的随机研究包括了一个双盲安慰剂对照的16周治疗研究和一个12周开放标签的扩展研究。207例符合DSM-IV-TR精神分裂症诊断标准的门诊患者，使用至少3个月的氯氮平治疗效果不理想并且体重平均增加2.5 kg，随机分配到阿立哌唑(5～15 mg)组和安慰剂组，原先的氯氮平治疗不变。研究结束时，阿立哌唑组体重下降2.53 kg，安慰剂组下降0.38 kg，两组比较差异有统计学意义P＜0.001);阿立哌唑组也显示出体重指数的下降(中位数为0.8 kg/m2)、腰围下降(中位数为 2.0 cm，P ＜0.01)，而对照组两项指标均没有变化;低密度脂蛋白在阿立哌唑组也有明显下降。虽然两组没有在PANSS量表上表现出任何差异，但在临床疗效总评和研究者评估问卷的得分上，阿立哌唑组更优。安全性和耐受性的比较两组无差异［16］。这项研究提示，对于使用氯氮平疗效不理想且体重、体重指数和空腹胆固醇升高的患者合并应用阿立哌唑可能会减少氯氮平相关的代谢紊乱风险。一项随机双盲研究涉及对奥氮平治疗有效但却导致体重增加的分裂症和分裂情感障碍患者，加用阿立哌唑15 mg/d，观察4周后，部分代谢指标也取得显著改善［17］。

2.7 孤独症 多个研究表明阿立哌唑可有效治疗孤独症相关的易激惹。Aman等［18］对两个8周的随机双盲多中心研究进行了事后分析。其中阿立哌唑灵活剂量组47例(2～15 mg/d)、固定剂量组166例(5、10或者15 mg/d);安慰剂组使用灵活剂量51例，固定剂量52例。使用异常行为量表(ABC)进行疗效评估。结果显示相对于安慰剂组，阿立哌唑组在ABC易激惹分量表总分和各项目分(如心境变化迅速、不合适哭叫、跺脚/击打物体)均显示出明显改善(P＜0.05)。Owen等［19］的一项8周随机双盲安慰剂对照的研究也得出了类似结论，尽管孤独症的其他症状仍然存在。另外一项研究将218例伴有发脾气、攻击、自伤行为的儿童孤独症患者(6～17岁)随机分成阿立哌唑5 mg、10 mg、15 mg和安慰剂4组，采用双盲随机安慰剂对照平行研究设计，时间为8周，疗效评定使用照料者评定ABC易激惹分量表和临床医生评定的临床疗效总评量表。结果显示:在第8周末，所有阿立哌唑组的ABC易激惹分量表均显著改善，其中4组的下降值分别为12.4、13.2、14.4 和8.4(P ＜0.05);临床疗效总评量表也显示所有阿立哌唑组均优于安慰剂组;4组的停药率分别为9.4%、13.6%、7.4% 和 7.7%，最常见的停药原因是镇静。两个比较严重的不良反应在阿立哌唑5 mg组为前期晕厥，10 mg组为攻击。平均的体重改变在4 组分别为1.3、1.3、1.5 和0.3 kg(P ＜0.05)［20］。该研究表明阿立哌唑治疗孤独症相关的易激惹有效、安全、耐受性好。

2.8 痴呆 Rappaport等［21］评估了阿立哌唑肌注治疗痴呆相关激越的安全性和耐受性。研究者采用了一个24 h的双盲、安慰剂对照的随机研究，选取了美国16个健康卫生机构的129例痴呆相关的激越患者(阿尔茨海默病痴呆、血管性痴呆或者是混合性的)。患者被随机给予阿立哌唑(5、10或者15 mg)肌注或安慰剂肌注(隔2 h分次)。安全性评估采用不良反应报告、生命体征和心电图检测;疗效评估采用PANSS中的兴奋项目(PEC)和激越安静评价量表(ACES)。结果显示:50% ～60%的阿立哌唑肌注患者报告有不良反应，而安慰剂仅为32.0%，但是阿立哌唑肌注组超过90%的不良反应严重程度是轻到中度的，过度镇静的发生率是比较低的。与安慰剂组比较，10、15 mg阿立哌唑肌注组PEC分显示有明显改善。提示总量为10～15 mg的阿立哌唑分次肌注治疗痴呆相关的激越行为是安全的、耐受性较好和有效的。Streim等［22］观察了阿立哌唑对阿尔茨海默病痴呆(AD)伴发精神病性症状的疗效和安全性。研究设计为随机双盲安慰剂平行对照，伴有精神病性症状的AD患者随机进入阿立哌唑组(131例)或安慰剂组(125例)，观察时间为10周，阿立哌唑起始剂量为2 mg/d，视疗效和耐受性可滴定至5、10或15 mg。结果显示:至研究终结，阿立哌唑平均剂量为9 mg/d;根据神经精神问卷－护理家庭版(Neuropsychiatric Inventory-Nursing Home Version，NPI-NH)精神病项目和临床疗效总评量表严重程度的评估，两组未表现出显著性差异，提示阿立哌唑对AD伴发的精神病性症状没有明确疗效;但对附属症状，如激越、焦虑和抑郁的评估显示有改善，且发生不良事件的风险与安慰剂类似。

综上所述，除治疗精神分裂症外，阿立哌唑有望在众多领域获得更多应用;其作为第一个多巴胺系统稳定剂，仍然需要在理论和实践上作更多的研究和探索。

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