药物治疗顽固性高血压的研究进展*

高　翔

(天津市红桥医院，天津　300131)

高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素。对于一般高血压患者降压目标是140/90 mmHg以下，对于并发糖尿病或肾病等高危病人，血压应在病人能耐受的情况下酌情降至更低水平。但是在临床当中有相当一部分患者经过多种药物治疗仍不能将血压控制在目标值，被归纳为顽固性高血压(resistance hypertension，RH)。美国心脏协会(AHA)于2008年发布了RH的专家共识[1]，将其定义为：尽管应用了大于或等于3种的降压药物，患者的血压水平仍不能达到靶目标，3种降压药物中最好有一种为利尿剂，而且所有药物的剂量均已达到最佳。但需要注意，这里大于或等于3种降压药物的规定并无理论依据，其目的是识别有可能存在继发性高血压的患者。控制不佳的高血压(uncontrolled hypertension)不是顽固性高血压，因为其中包括了药物依从性不佳和治疗方案不合理的原因。现在学界认识一般为：顽固性高血压是指在改善生活方式的基础上，应用了包括一种利尿剂在内的足够剂量且搭配合理的3种降压药物后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使一般人群血压降至140/90 mmHg以下，而并发糖尿病、冠心病和慢性肾病人群需降至130/80 mmHg以下。一般认为顽固性高血压占高血压总数的15%～20%，具有更高的心血管事件的风险，给患者造成的危害也更严重[2]。

在药物治疗前应排除非RH的因素，包括血压测量问题、药物依从性差、白大衣效应、药物使用不合理以及其他伴随因素。生活方式因素包括体重、钠盐摄入以及饮酒。多种药物可引起血压升高及治疗抵抗，主要有非麻醉性镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)、拟交感类药物、减肥药、口服避孕药、环孢霉素、红细胞生成素、糖皮质激素、天然甘草素及某些草药(麻黄)等。相当一部分顽固性高血压患者为继发性高血压，常见的原因为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、慢性肾脏疾病(CKD)、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、Cushing综合征、糖尿病、甲状旁腺疾病、主动脉狭窄、颅内肿瘤等。另外遗传因素对于RH的发生也有一定的作用。因为其发病原因复杂，所以治疗上的难度增大。如何准确合理地应用药物，有效控制血压，改善患者的预后，是临床迫切所需的。现就近年来国外对顽固性高血压临床药物治疗的一般情况进行综述。

1　 联合用药方案

顽固性高血压患者需要联合应用降压药治疗。目前临床上常用的降压药包括利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、交感神经抑制剂及血管扩张药等。联合用药首先要考虑药物的作用机制和不良反应，根据患者的血压水平、是否有靶器官损害和其他相关疾病，选择不同作用机制的降压药物，进行合理组合。

联合应用降压药的原则：①尽可能使用最低有效剂量；②选用能够增大降压效应的药物；③选用能相互减少不良反应的药物；④选择联合用药能起到协同作用的药物。

Sander等[3]认为真正推动RH的基本机制包括醛固酮系统异常引起的水钠潴留，过度的交感神经系统的活动以及阻塞性睡眠呼吸暂停。治疗通常包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，钙通道阻滞剂和利尿剂。醛固酮受体拮抗剂和β-受体阻滞剂治疗RH非常有效。

Mann[4]将RH的病因概括为3大机制：①钠离子容积；②肾素-血管紧张素系统(RAS)；③交感神经系统(SNS)。研究的结论建议在治疗RH应该注意以下4点：①根据患者的临床检查结果评价钠离子容积或SNS，帮助指导治疗，②增强对于SNS介导的RH神经因素的作用，③RH的疗效不佳应考虑到α和(或)β受体阻滞剂是否得到充分的应用，④注意应用药物的药代动力学和剂量。

Mann等[4]的一项临床研究进一步简化了治疗方案，其中一组是加强的利尿方案，通常加安体舒通；另一组是和治疗相结合的一种α受体阻滞剂+非选择性β受体阻滞剂。作者的结论是通过这种简化方法可以提高RH疗效，在前瞻性研究中值得进一步评价。

Hanselin等[5]进行了回顾性队列研究分析，在超过14万份数据中统计发现：处方中的药物血管紧张素转换酶抑制剂和(或)血管紧张素受体拮抗剂占96.2%、利尿剂占93.2%、钙通道阻滞剂占83.6%，β-受体阻滞剂占80%。只有3%和5.9%患者使用氯噻酮或醛固酮拮抗剂。研究结果表明，治疗高血压指南推荐的一线药物包括了治疗RH常用的降压药物。不过，循证医学推荐的药物，如氯噻酮和醛固酮拮抗剂未得到充分应用。

目前较为常用方案为ACEI(或ARB)、CCB和噻嗪类利尿剂3种药，以及由扩血管药、减慢心率药和利尿剂组成的3种药物，这两个方案降压效果明显，患者的依从性较高，如果仍不能将血压降至目标值，再加用1种降压药如螺内酯、α受体阻滞剂或交感神经抑制剂。选择药物种类注意结合患者的自身情况，排查影响药物疗效的因素及继发RH的可能。

2　药物的选择

在众多的降压药中选择最适合某一个患者的病症、同时不良反应又小的药物，也不是一件容易的事情，往往需要一段时间的调整与适应。

2.1利尿剂利尿剂作为治疗RH不可缺少药物，目前得到了广泛的研究。Guillaume Bobrie[6]研究了肾单位阻断效应(SNB)对比肾素-血管紧张素(RAS)阻断效应，表明逐步加强钠耗竭的SNB策略可通过逐步建立负钠平衡，使其降压效果明显高于应用RAS阻断剂的降压效果，而且具有良好的耐受性。醛固酮作为一种RH的重要因素得到越来越多的认可。在前瞻性研究中，原发性醛固酮增多症(PA)有14%～21%的患者患RH，大大高于普通高血压人群。联合应用盐皮质激素拮抗剂治疗RH，具有明显的抗高血压作用，也进一步支持过量醛固酮是RH的重要因素。最近的研究表明，醛固酮增多、RH与阻塞性睡眠呼吸暂停关系密切。螺内酯治疗后，阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度可以得到改善[6]。欧洲最近的一项实验观察到螺内酯在与利尿剂(氯噻酮50 mg/d)和最常用的钙通道阻滞剂(氨氯地平10 mg)，加上直接肾素抑制剂(阿利吉仑300 mg)治疗RH中，未发现螺内酯有确切疗效[7]。

综合各项分析显示，顽固性高血压的治疗抵抗多因治疗方案不当，很多患者的血压难以控制是因为未应用利尿剂。有研究发现顽固性高血压患者都存在一定程度隐性体液潴留，增加利尿剂的剂量后可改善血压的控制。噻嗪类利尿剂对多数患者降压显著，氯噻酮的疗效优于氢氯噻嗪，推荐在治疗中首选慢性肾病(CKD)患者(肌酐清除率<30 ml/min)需要应用袢利尿剂控制血压，如每日使用2次以上的短效呋塞米，也可选择半衰期较长的托拉塞米(torsemide)。阿米洛利可作为间接的醛固酮拮抗剂和螺内酯同样安全，有确实的降压作用。螺内酯的不良反应主要是乳腺增生及高钾血症，需要注意监测，尤其在糖尿病、慢性肾脏疾病或同时应用ACEI、ARB和NSAID的患者中。

2.2选择性内皮素(ET)受体拮抗剂 内皮素-1具有持久强大的血管收缩作用，达卢生坦作为选择性内皮素受体拮抗剂，用于治疗RH。早期的临床研究结果建议，达卢生坦可能成为新的治疗高血压的药物，但最近也有研究结果表明，达卢生坦治疗RH的效果并不理想[8]。

芝加哥大学医学研究指出，达卢生坦治疗RH患者中具有显著的降压作用，与安慰剂相比，可使血压降低17～10 mmHg。在对比中枢α2-受体激动剂胍法辛的实验中，其降压效果好于后者。另一个选择性内皮素拮抗剂阿曲生坦，通过降低血糖和改善血脂而起到降压作用。选择性内皮素受体阻断剂具有剂量依赖的副作用。在一个病例更多的内皮素受体阻断剂试验中，几乎1/3的患者出现液体潴留和水肿，明显高于安慰剂组。这类药物在治疗RH有效，但由于剂量及副作用的影响，临床应用受到限制[9]。

Bakris等[10]报道了使用不同方法观察达卢生坦疗效，在对849例患者使用至少3种降压药经过14周的治疗，不能降低基线收缩血压，但却能够降低24 h平均收缩压。最常见的不良反应事件是体液潴留、水肿。这项试验的结果强调在高血压病的临床研究中监测动态血压的重要性。

Moore R等[11]的研究指出内皮素是有效的血管收缩剂和生长因子，已被证明是与肾脏疾病包括高血压、CKD和蛋白尿有关，选择性内皮素受体拮抗剂已在临床试验中用于治疗上述疾病，具有降低血压和改善蛋白尿的效果。然而由于显著的水钠潴留的作用，限制其在治疗RH中的使用。

2.3α-受体阻滞剂 Minushkina[12]分析了乌拉地尔在治疗顽固性高血压的治疗中具有阻断突触后α1受体的作用和阻断外周α2受体的作用，还可以激活中枢5羟色胺1A受体，可降低延脑心血管调节中枢的交感反馈而降低血压，与其他药物联合应用有良好的耐受性。

2.4其他治疗方案 Oliver等[13]将单次口服剂量的西地那非(50 mg)联合单硝酸异山梨酯(10 mg)用于治疗6例RH，与单独使用西地那非或单硝酸异山梨酯的患者进行对比，发现平均可以使血压降低26～18 mmHg，没有产生明显的副作用。这种具有挑战性治疗方案为今后RH的治疗开辟了一个新的思路，其有效性和安全性有待于进一步的论证。

2.5用药方法 Hermida RC等[14]的研究表明，睡前服用一次降压药物的患者24 h血压控制较好，尤其是降低夜间血压，因为夜间血压较日间血压更能预测心血管事件，此外，葡萄糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、纤维蛋白原与尿白蛋白排泄也相应处于较低的状态。RH患者每日服用两次降压药物(除利尿剂外)可能能改善血压的控制。药物剂量调整可根据每位患者的具体情况谨慎进行，直至其可耐受的最大剂量。

3　结语

总之，由于RH病因复杂，多种因素影响患者疗效，即使联合多种药物，部分患者的血压短期内也很难达到目标值，因此RH的药物治疗不能急功近利，对于用药过程中出现的困难，一方面需要结合患者的自身情况调整用药，包括药物品种和剂量，做到个性化治疗；另一方面在盲目调整用药之前加强医患沟通，进行必要的实验室检查，确定影响疗效的原因，排除继发性高血压的可能。目前新研发的药物及尝试新的联合用药方案的有效性和安全性在更大规模的临床试验中进行，为更好地治疗RH带来了希望。

1David A，Daniel Jones，Stephen Textor，etal.Resistant hypertension:diagnosis,evaluation,and treatment[J]. Hypertension，2008，51：1403

2Daugherty S L, Powers J D, Magid D J ，etal.Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients[J].Circulation，2012, 125(13):1635

3Sander G E, Giles T D. Resistant hypertension: concepts and approach to management[J].Curr Hypertens Rep，2011,13(5):347

4Mann S J, Parikh N S. Drug therapy for resistant hypertension: simplifying the approach[J].Clin Hypertens (Greenwich)，2011,13(2):120

5Hanselin M R, Saseen J J, Allen R R，etal.Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents[J].Hypertension， 2011,58(6):1008

6Guillaume Bobrie.Sequential nephron blockade versus sequential rennin angiotensin systemblockade in resistant hypertension:a prospective, randomized, open blinded endpoint Study[J].Hypertens，2012,30(8):1656

7Segura J, Cerezo C, Garcia-Donaire J A，etal.Validation of a therapeutic scheme for the treatment of resistant hypertension[J].Am Soc Hypertens，2011 ,5(6):498

8Enseleit F, Lüscher T F, Ruschitzka F.Darusentan, a selective endothelin A receptor antagonist, for the oral treatment of resistant hypertension[J].Ther Adv Cardiovasc Dis，2010,4(4):231

9Lazich I, Bakris G L.Endothelin antagonism in patients with resistant hypertension and hypertension nephropathy[J].Contrib Nephrol， 2011,172:223

10Bakris G L, Lindholm L H, Black H R，etal.Divergent results using clinic and ambulatory blood pressures: report of adarusentan resistant hypertension trial[J].Hypertension， 2010,56(5):824

11Moore R, Linas S.Endothelin antagonists and resistant hypertension in chronic kidney disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2010,19(5):432

12Minushkina L O.Features of urapidil in treatment of resistant hypertension[J]. [Article in Russian]Kardiologiia， 2012,52(8):77

13Oliver J J, Hughes V E, Dear J W，etal.Clinical potential of combined organic nitrate and phosphodiesterase type 5 inhibitor in treatment resistant hypertension[J].Hypertension，2010,56(1):62

14Hermida R C, Ayala D E, Mojón A，etal.Effects of time of antihypertensive treatment on ambulatory blood pressure and clinical characteristics of subjects with resistant hypertension[J].Am J Hypertens， 2010,23(4):432