肝癌分子信号通路及靶向治疗现状及进展

胡 斌 俞小琴

（1.铜陵职业技术学院，安徽铜陵244000；2.铜陵县新桥卫生院，安徽铜陵244000）

肝癌分子信号通路及靶向治疗现状及进展

胡 斌1俞小琴2

（1.铜陵职业技术学院，安徽铜陵244000；2.铜陵县新桥卫生院，安徽铜陵244000）

肝癌是常见肿瘤之一，传统的治疗如手术、化疗、介入治疗在肝癌复发或转移中的治疗作用有限。随着肝癌研究中新的分子信号通路的发现，以这些通路为靶点的抗肿瘤治疗为肝癌治疗提供了新的前景。文章对肝癌的分子信号通路及当前的靶向治疗药物作一综述。

肝癌；信号通路；靶向治疗

肝癌是世界上第五大常见肿瘤，第三大肿瘤相关死亡原因，占原发性肝脏肿瘤的90%[1]。肝癌的病因目前尚不清楚，多数认为与乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染相关，其他一些危险因素包括黄曲霉素的摄入、过量饮酒及非酒精性脂肪肝以及一些遗传性疾病如遗传学色素沉着病等。同大多数肿瘤一样，肝癌的发生是个多步骤的过程，这一过程包括慢性炎症、增生及最终恶性转化的形成，在这一长期转化的过程中，多种细胞信号转导通路的异常活化参与了这一过程的发展。参与肝癌发生发展转移的信号通路主要包括：VEGFR、EGFR、PDGFR、IGFR等，这些信号通路的异常活化最终导致细胞增殖、血管形成、侵袭和转移及对凋亡耐受的发生[2]。研究表明靶向调节肝癌增殖、进展、转移信号通路的药物为治疗这一疾病提供了可能。本文拟对肝癌发生中最常见的异常活化的信号通路及靶向治疗药物作一综述。

1.VEGFR通路

肝癌是高度血管化的肿瘤，肿瘤组织的血液供应主要有肝动脉供应。而肝癌细胞及肿瘤浸润的炎症细胞分泌VEGF、bFGF、PDGF及其它一些促进新生血管形成及成熟的因子。VEGF是刺激血管生成的最强烈因子，在大多数肿瘤包括肝癌中表达上调。Meta分析表明：VEGF表达状况可以预测肝癌的预后。肝癌组织中VEGF的表达情况同总生存时间呈负相关[3]。因此，抑制肿瘤血管形成可能是肝癌治疗的一种潜在的靶点。

Bevacizumab是一种针对VEGFR的重组人单克隆抗体。在临床研究中，已经作为单药或联合细胞毒药物及其它分子靶向治疗药物治疗肝癌[4]。总的来说，Bevacizumab具有很好的耐受性，但其也具有出血及血压升高等副作用，因此其疗效尚需进一步评估。

Sorafenib是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其主要靶点为Ras/Raf、VEGFR2/3、PDGFRα/β、Flt-3及c-Kit。SHARP研究表明，Sorafenib治疗晚期肝癌其中位生存时间有7-9个月升至10.7个月，中位进展时间有2.8个月上升至5.5个月，基于这一研究成果，FDA批准Sorafenib用于晚期肝癌的一线治疗，这也是目前为止已批准的用于晚期肝癌唯一分子靶向治疗药物[5-6]。其他一些多靶点的酪氨酸激酶抑制剂包括：Brivanib、Linifanib、Vandetanib及Pazopanib等，但是这些药物目前正在进行II期或III期临床研究，其疗效令人期待[7-10]。

2.EGFR通路

EGFR（也称为ErbB1或Her1）属于受体酪氨酸激酶家族成员，这一家族包括:ErbB2(Her2)、ErbB3 (Her3)和ErbB4(Her4)，这些成员均包含有胞外结构域、跨膜结构域以及含有激酶活性的胞内结构域。在同配体连接后，EGFR形成同源或异源二聚体。二聚体化导致EGFR自身磷酸化的发生，随后活化下游大量的信号通路包括PI3K/Akt/mTOR以及Ras/Raf/ MEK/ERK信号通路。研究表明EGFR在肝癌中过表达，这种过表达同细胞增殖分化及疾病分期相关。EGFR的表达状态是肝癌患者生存的预后指标[11]。因此，EGFR可能是抑制肝癌的分子治疗靶点。

以EGFR为靶点的药物主要包括单克隆抗体：西妥昔单抗（Cetuximab）和小分子的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄罗替尼及拉帕替尼。Cetuximab对晚期肝癌的Ⅱ期临床试验结果表明反应率为0%-9%,中位无进展生存时间接近1.3-3.2个月，总生存时间为6.2-13个月[12]。总的来说这些结果令人失望。其他尚在进行的试验包括EGFR抑制剂联合细胞毒药物或其他分子靶向治疗药物治疗晚期肝癌。

3.Ras/Raf/MEK/Erk通路

Ras/Raf/MEK/Erk通路也称为MAPK通路，是一种受体特异性激酶、磷酸化酶以及GTP/GDP交换蛋白、衔接蛋白和连接蛋白进行磷酸化和去磷酸化调节的激酶级联反应信号通路。该通路的异常在包括肝癌在内的多种肿瘤发生中起着重要的作用。研究表明同非肿瘤组织相比，100%肝癌标本检测到Ras的活化[13]。肝癌的危险因素包括HBV、HCV感染。研究表明HBV、HCV感染可以通过利用Raf/ MEK/Erk通路控制肝细胞存活和病毒复制[14-15]。HBV活化Ras/Raf/MEK/Erk激酶参与了肝癌的发生发展。这些研究表明该通路可能是HBV感染后肝癌患者的一种治疗方向。

临床前研究表明，潜在的MEK抑制剂抑制肝癌细胞的增殖和肿瘤发生[16]。Huynh等报道选择性的Mek抑制剂，阻断Erk1/2活化的药物AZD6244（selumetinib）抑制肝癌裸鼠移植瘤的生长并诱导凋亡[17]。此外，选择性的MEK抑制剂PD0325901可以预防肝癌的发生[18]。体内外试验表明MEK抑制剂是治疗肝癌的一种有前景的治疗药物。但是Ⅱ期临床研究表明AZD6244单药治疗晚期肝癌未能临床获益[19]。这一结果表明单独抑制MEK信号并不能有效的抑制肝癌的发生。

4.PI3K/PTEN/Akt/m TOR通路

PI3K/PTEN/Akt/mTOR信号通路通过该信号通路中的一些重要分子的突变、活化或沉默导致肝癌的发生。对部分肝切除术后肝癌组织的基因序列分析表明，发生PI3KCA突变的患者中50%患者预后较差，其生存时间小于3年[20]。Akt的活化也是肝癌术后复发和预后较差的危险因素。PTEN可以调节Akt。研究表明40-60%的肝癌患者PTEN表达降低[21]。动物模型表明，肝细胞PTEN缺陷的大鼠均自发出现肝腺瘤，其中66%最终形成肝癌，在这些大鼠肝脏标本中，肝细胞高度增生，Akt异常活化[22]。肝癌的危险因素如HBV、HCV也可以利用PI3K/PTEN/Akt/ mTOR通路控制着肝细胞的存活和病毒复制。研究表明15%的肝癌患者磷酸化mTOR表达增加，45%的患者表现为mTOR下游的P70S6K表达增加[11]。Villanueva等的研究表明50%的肝癌患者表现为mTOR信号的异常活化，这一活化同IGF通路活化、EGF上调、PTEN失调相关[23]。总之，这些数据表明PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路可能是肝癌治疗的重要靶点。

临床前研究表明PI3K抑制剂如：perifosine, Ly29004,wortmannin具有抗肿瘤活性，但在临床研究中还没有得出类似的结果。体内外试验表明mTOR抑制剂：rapamycin及其类似物everolimus显著性地抑制肝癌细胞的生长，改善存活[24]。其它一些临床试验包括mTOR抑制剂termsirolimus以及新型mTOR激酶ATP竞争性抑制剂正在进行临床研究，其结果令人期待。总之，体内外试验及正在进行的临床研究均证明mTOR抑制剂是肝癌治疗的一种有前途的药物。

5.IGFR通路

胰岛素生长因子受体（Insulin growth factor receptor,IGFR）信号通路有配体胰岛素生长因子-I和II以及膜受体相互作用。IGF-I受体是一种异源四聚体，由两个胞外的配体-α亚基和两个跨膜的β亚基及酪氨酸激酶结构域构成。配体同IGF-1R结合后配体发生构象改变及磷酸化导致胰岛素受体底物（insulin-receptor substrates，IRS）或含有Src类似物2结构域（Src homology 2 domain-containing,Shc）蛋白的聚集，从而导致PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ ERK通路的活化。研究表明IGF-II、IGF-1R和IRS的过表达促进肝癌细胞的增殖，抑制凋亡并使肝癌细胞的侵袭能力增加。在16-40%人肝癌标本中可以观察到IGF-II过表达，IGF-1R表达的病例达到30%[25]。此外，在HBV、HCV相关的肝癌患者，HBx蛋白和HCV驱动的核心基因产物促进IGF-II表达。在动物模型上可以观察到IGF信号促进了肥胖和糖尿病大鼠肝癌发生[26]。

体外试验表明IGFR单克隆抗体IMC-A12降低细胞活性和抑制增殖阻断配体诱导的IGF-1R的活化。体内研究表明IMC-A12延迟肿瘤细胞生长延长生存，抑制增殖率并诱导凋亡。这些数据表明IMC-A12能有效的阻断IGF信号[27]。OSI-906是一种新型的口服的小分子激酶抑制剂，主要针对IGF-1R和胰岛素受体[28]。小分子抑制剂如OSI-906以及单克隆抗体如IMC-A12和AVE-1642目前正在进行临床试验的评估。

6.其它信号通路

其他一些信号通路尚包括炎症相关信号通路：IL-6/STAT3,TNF-α,NF-κB,COX-2等以及TGF-β，肝细胞生长因子等。这些分子通路可能是肝癌及其它一些肿瘤重要的治疗靶点。

总之，在肝癌的发生发展中，一些重要的关键信号通路及分子被陆续发现。深入了解肝癌发生发展过程中新的分子靶点及靶向治疗在辅助治疗、新辅助治疗及转移背景下的作用，确定单药或联合细胞毒药物等治疗模式的价值尚需大量研究。以这些分子为靶点开发的新的靶向治疗为治愈肝癌提供了可能。

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（责任编辑：朱友生）

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1671-752X（2013）01-0029-04

2013-01-14

胡斌（1980-），男，安徽铜陵人，铜陵职业技术学院医学系教师。