漆黄素抗肿瘤作用研究进展*

廖洪利，吴　也，臧志和

(1.成都医学院药学院，成都　610083；　2.四川海思科制药有限公司，成都　610041)

漆黄素(fisetin,FIS, 3,3',4',7-四羟基黄酮)，又名非瑟酮，是从漆树科植物木腊树(RhussuccedaneaL)等植物中提取的一种天然类黄酮化合物。本品亦存在于蔬菜和水果中，如苹果、柿子、葡萄、猕猴桃、草莓、洋葱和黄瓜等[1]。漆黄素具有抗氧化、抗炎等药理学特性[2，3]，其分子式为C15H10O6，分子量为286.23。

近年来，漆黄素在抗肿瘤方面的作用引起了人们的关注。研究表明，漆黄素可通过诱导肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤细胞信号转导通路、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭等途径发挥抗肿瘤作用。本文就漆黄素的抗肿瘤作用及其机制的研究进展做简要综述。

1　诱导肿瘤细胞凋亡

漆黄素主要通过激活Caspase、下调BIRC8和Bcl2L2、抑制COX-2等途径诱导肿瘤细胞凋亡。

1.1激活Caspase应用TRAIL(相关的凋亡诱导配体)和漆黄素联合治疗的前列腺癌症细胞能够显著地活化caspase-8和caspase-3，破坏线粒体膜电位，最终导致癌细胞凋亡[4]。Ying 等[5]研究提示，漆黄素在人宫颈癌细胞中通过caspase-8或caspase-3附属通道的激活诱导细胞凋亡。Chen 等[6]研究提示，漆黄素在肝癌细胞SK-HEP-1中通过激活caspase 3的级联和替代p21蛋白的表达诱导细胞凋亡。Yang 等[7]研究表明，漆黄素以caspase-3缺陷性的人乳腺癌细胞为靶向，诱导caspase-7相关的细胞凋亡以及抑制细胞自噬。Jang 等[8]发现，漆黄素能够在多发性骨髓瘤U266细胞中由ROS和AMPK途径诱导细胞凋亡，其作用机制是caspase-3的活化。

1.2下调BIRC8和Bcl2L2杆状病毒含IAP重复序列蛋白baculovirl IAP repeat-containing protein 8(BIRC8)和细胞凋亡调节器Bul-W(Bcl2L2)为高度保守的内源性抗细胞凋亡因子，主要通过抑制Caspase活性和参与调解核因子NF-κB的作用而抑制细胞凋亡。Kim 等[9]通过实验证实，漆黄素在Huh-7细胞的抗癌作用可能是通过下调BIRC8和Bcl2L2而导致的。

1.3抑制COX-2Suh 等[10]的研究表明，漆黄素抑制肿瘤细胞的COX-2和Wnt / EGFR / NF-κB信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡并抑制结肠癌的生长。

2　影响肿瘤细胞的信号转导通路

信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号传导通路，通过多种途径将信号传递到细胞内，促成或抑制特定靶基因的表达。

2.1影响MAPK信号通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activatated protein kinase,MAPK)信号通路的主要功能是将细胞外信号传导到细胞及其核内，引起细胞生物学反应。细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK)是MAPK信号通路中的重要成员[11]。Ying 等[5]用漆黄素处理HeLa细胞时，发现漆黄素能持续激活ERK1/2磷酸化，从而诱导细胞凋亡，证实了漆黄素的防癌抗癌作用。

2.2抑制NF-kB通路NF-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)是一种核转录因子，其转录活性增高与多种癌基因的激活相关。抑制肿瘤细胞的NF-κB通路可诱导细胞凋亡、阻断细胞分裂周期，进而抑制肿瘤细胞的增殖[12]。Li 等[13]实验表明，漆黄素在膀胱癌细胞的通路中激活p53和抑制NF-κB，从而诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。

2.3抑制PI3K-Akt 磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinsoitlo 3-kinase,PI3K)是与细胞内传导有关的脂类第二信使，其在肿瘤细胞信号转导中起着重要的调节作用。Suh 等[14]通过抑制前列腺癌细胞中PTEN/PI3K/Akt信号通路的一个重要的部分——mTOR信号通路，诱导自噬性细胞死亡。Adhami 等[3]评估了漆黄素对黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和肺癌等癌症的影响，发现漆黄素作为一种PI3K/Akt和mTOR通路的双重抑制剂而发挥抗肿瘤作用。

3　抑制肿瘤细胞的增殖

肿瘤的发生发展与细胞增殖失控、分化障碍及凋亡受阻紧密相关。Ravichandran等[15]用漆黄素治疗苯并(a)芘诱导肺炎的小鼠，对其抗增殖疗效进行评估，认为漆黄素可以用作对肺癌的化学预防制剂。Syed 等[16]研究表明，眼球相关转录因子(MITF)-过度表达细胞的流式细胞分析显示，漆黄素抑制MITF诱导的细胞增殖。Kim 等[9]用MTT法评价漆黄素对Huh-7细胞中的抗增殖效果，数据说明漆黄素在Huh-7细胞中是一种有效的抗增殖剂，并且这种效果是由于细胞凋亡的诱导产生的。

4　抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭

肿瘤细胞的迁移和侵袭能力对恶性肿瘤的发展有极其重要的影响。Liao 等[17]研究发现，漆黄素能抑制人肺腺癌A549细胞在体外的迁移和侵袭。Chien 等[18]在非细胞毒性的浓度的条件下，发现漆黄素在高转移PC-3细胞的附着、迁移和侵袭能力中表现出了抑制作用。

5　结语

综上所述，天然产物漆黄素可通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长和扩散。同时，漆黄素具有在自然界中分布广泛、毒副作用小、多途径发挥作用等特点，相信随着对漆黄素抗肿瘤作用机制研究的不断深入，可望使之更科学合理地应用于临床，为人类健康事业服务。

1Adhami V M,Syed D,Khan N,etal.Dietary flavonoid fisetin: A novel dual inhibitor of PI3K/Akt and mTOR for prostate cancer management[J].Biochem Pharmacol,2012,84 : 1277

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6Chen Y C,Shen S C,Lee W R,etal.Wogonin and fisetin induction of apoptosis through activation of caspase 3 cascade and alternative expression of p21 protein in hepatocellular carcinoma cells SK-HEP-1[J].Arch Toxicol, 2002, 76(5-6):351

7Yang P M,Tseng H H,Peng C W,etal.Dietary flavonoid fisetin targets caspase-3-deficient human breast cancer MCF-7 cells by induction of caspase-7-associated apoptosis and inhibition of autophagy[J].Int J Oncol,2012, 40(2):469

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18Chien C S,Shen K H,Huang J S，etal.Antimetastatic potential of fisetin involves inactivation of the PI3K/Akt and JNK signaling pathways with downregulation of MMP-2/9 expressions in prostate cancer PC-3 cells[J].Mol Cell Biochem,2010,333(1-2):169