儿童急性白血病化疗常用药物的心脏毒性研究进展*

艾　奇，乔丽津

(天津市儿童医院，天津　300074)

急性白血病是儿童常见的恶性肿瘤，目前仍以联合化疗为主要治疗手段。近年来，随着强而有力的联合化疗和其他疗法的改进与应用，在诱导缓解率得到明显的提高的同时，化疗药物的毒副作用也越来越受到临床医师的关注，其中最为大家熟知的是以柔红霉素为代表的蒽环类抗生素的心脏毒性，同时联合化疗方案中常用的其他化疗药物的心脏毒性也逐渐为人们所重视。现结合文献，对小儿急性白血病联合化疗涉及的一些化疗药物的心脏毒性的临床特点、作用机制、危险因素和治疗方法等做一综述。

1　蒽环类抗生素

蒽环类抗生素是儿童急性白血病治疗中最重要的一类药物，其在急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病治疗中参与组成多种化疗方案。常用的此类药物包括柔红霉素、米托蒽醌、吡柔比星、去甲氧柔红霉素和阿霉素等，目前认为其抗肿瘤作用的靶点是肿瘤细胞的DNA。

蒽环类抗生素的心脏毒性与累积剂量有关。1979年Von Hoff等[1]在一项大样本回顾性研究中首先建立了阿霉素累积剂量和阿霉素相关心衰发生率之间的关系曲线。虽然如此，临床上还是可以见到蒽环类抗生素累积剂量超过一般认为的极大量而没发生任何心功能异常或者仅接受小剂量该类药物却已出现心肌病的患者。有很多学者试图探究发生早期心肌损伤的危险因素，但目前没一个能被临床实践证明是有用的。

蒽环类抗生素的心脏毒性反应临床可分为急性、亚急性、慢性和迟发性[2]。急性者较罕见，表现为化疗后很快发生的心电图异常，如非特异性ST-T改变，QT间期延长或心律失常，也可以发生左室功能不全甚至心肌病。慢性者于化疗后1年内发生心脏毒性反应，而迟发性者于化疗后多年才发生。

以阿霉素为例，已知阿霉素与线粒体内膜携带负电荷的心磷脂有较强亲和力。心肌线粒体内积聚的阿霉素可以引发一系列氧化还原反应。蒽环类抗生素通过醌基团的单电子还原使半醌自由基与氧化合为超氧自由基。半醌可再转化为醌基，再加入反应，产生更大量的超氧自由基。同时，半醌触发铁蛋白和顺乌头酶释放铁原子，结合了铁原子的铁调节蛋白，降低了铁蛋白mRNA的稳定性，从而造成细胞内铁摄取储存的失衡。自由铁水平在胞内的显著提高继而产生了羟自由基，从而进一步加重氧化应激。

另一个阿霉素致心肌毒性的可能机制是以拓扑异构酶Ⅱβ为靶点的。众所周知，阿霉素就是通过插入DNA并抑制拓扑异构酶Ⅱ，特别是拓扑异构酶Ⅱα发挥杀伤肿瘤细胞的作用的[3]。这在动物试验中也已得到支持，敲除拓扑异构酶Ⅱβ基因的小鼠成纤维细胞不会发生阿霉素诱发的DNA损伤。

右雷佐生是金属螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)的衍生物，也是目前认为有效的蒽环类抗生素心肌毒性的保护剂。美国临床肿瘤学会2008年临床实践指南指出，接受超过300 mg/m2剂量的阿霉素的成人患者，应常规使用右雷佐生；但对于儿童病人，常规使用该药尚无充足依据[4]。右雷佐生保护心肌的机制主要是通过其水解产物螯合蒽环类抗生素复合物中游离或结合铁，进而防止心肌细胞内具心肌毒性的氧自由基形成。然而没有证据表明其他铁螯合剂有同样作用。右雷佐生还具有较强的抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，这也被认为是其在蒽环类抗生素应用时保护心肌细胞的潜在机制[5]。也有学者担心右雷佐生影响蒽环类抗生素抗肿瘤的功效，有一些研究就支持该药可提高第二肿瘤的发生率。此外，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)也在动物模型和临床研究中被证明对预防和治疗蒽环类抗生素相关心肌病有效[6]。

2　环磷酰胺

环磷酰胺也是儿童急性白血病常用化疗药，属于细胞毒类药物中的烷化剂。急性淋巴细胞白血病缓解后巩固治疗环磷酰胺+阿糖胞苷+巯嘌呤(CAM)方案和急性髓细胞白血病环磷酰胺+依托泊苷(CE)、柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷(DAE)方案中均有应用。

环磷酰胺的心肌毒性可以导致多种表现及不同严重程度的临床疾病，包括心律失常、低血压、心肌及心包疾病。临床症状常于用药后48 h内出现，但也有延至10 d后出现者。出血性心肌炎是一种致命的、快速进展的并发症，一旦发生即不可避免地出现心力衰竭、心包填塞、心源性休克，甚至死亡。在接受超过150 mg/kg环磷酰胺治疗的患者中，心衰的发生率为7%～33%[7]。致死性心肌病的发生与接受环磷酰胺治疗的剂量和个体差异有关。虽然很难建立环磷酰胺接受剂量与其心肌毒性之间的确切关系，目前多认为环磷酰胺的心肌毒性是剂量依赖性的[8]。

目前，环磷酰胺心肌毒性的机制尚未完全明了，多认为与其代谢过程导致的氧化应激引起血管内皮损伤，进一步发生蛋白、红细胞和毒性代谢产物释放有关。这种毒性代谢产物引发的内皮和血管破坏导致水肿、间质出血和微血栓形成，临床上表现为心力衰竭或心律失常。1976年，Appelbaum等[9]通过研究建立了病理生理改变同致死性环磷酰胺相关的心肌病之间的相关性。尸检可见心脏重量增加、心肌间出血性渗出、毛细血管纤维性或纤维血小板复合性血栓形成和间质纤维化。虽然这些改变没有特异性，但是毛细血管微血栓和纤维蛋白沉积是环磷酰胺心肌损伤共有的改变。主要的改变包括心肌细胞水肿、左室壁和室间隔增厚、心肌坏死、纤维性心包炎和心包填塞。很多学者尝试找到发生环磷酰胺心肌损伤的危险因素，剂量是首先需要考虑的。Goldberg等[10]建立了与体表面积相关的环磷酰胺心脏损伤的最低危险剂量，即1.55 g/m2。此外，一些药物作用靶位或药物代谢相关基因的多态性也是可能的危险因素。药物治疗的相互作用和药物代谢相关的肝脏微粒体酶细胞色素P450活性水平也影响环磷酰胺的药效与心脏毒理作用。2000年，Brockstein等[11]的研究认为高龄和恶性肿瘤的分类均可能与环磷酰胺的心脏毒性相关，同样剂量下淋巴瘤比胸部肿瘤更易发生心肌损伤，并推测可能与淋巴瘤病人出现免疫介导的心肌毒性作用有关。病人曾患缺血性心肌病，曾经接受过蒽环类抗生素等心肌毒性药物治疗及纵膈或左胸壁进行过放疗也都是发生环磷酰胺相关心肌损伤的危险因素。肾排泄分数小于50%是否是独立的危险因素尚存在争议。目前最常用的无创性检查是超声心动检查，环磷酰胺心肌损伤出现心肌舒张功能不全，如E/A比值下降、室间隔增厚、左心室内径增大和功能性冠脉返流。收缩期心室内径改变和射血分数降低提示严重的左室功能不全[12]。心电图可用于预测心衰的发生，QTc延长和提高的QTc离散值(12导心电图中最大与最小QTc值之差)是环磷酰胺致心力衰竭的最早表现。其他常见的非特异性心电图改变包括QRS波电压、S-T段和T波改变。磁共振也可以用于发现早期左室重构。血清学心肌损伤标志物在预测环磷酰胺心肌损伤时也具备一定价值。B型钠尿肽可能是最被认可的，因为其水平在化疗后24 h内上升，在临床表现为心衰后1周内仍持续高于正常。超敏肌钙蛋白也常作为心肌损伤标志物预测心衰发生的风险[13]。

一旦确诊为心力衰竭或心律失常，治疗方法同其他原因所致者无异，利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂在没有禁忌证时都应及早使用。轻症者也应及早停用环磷酰胺。也有作者使用茶碱、腺苷拮抗剂、抗坏血酸和抗氧化剂治疗，但理论和实践依据不足。

3　三氧化二砷

砷剂是一类古老的药物，三氧化二砷是目前急性早幼粒细胞白血病治疗最有效的药物之一。心脏是三价砷主要损伤的器官，已有很多关于三氧化二砷心脏毒性的研究。

目前认为其心脏毒性的主要表现为心电图QT间期延长。Barbey等[14]的一项研究中，170名接受三氧化二砷治疗的恶性肿瘤患者，99人发生了QT间期延长，这种改变与药物累积剂量有关，但是可逆的。此外三氧化二砷治疗后发生房室传导阻滞、尖端扭转性室性心动过速、室速或心源性猝死也曾报道。

最近许多研究集中于氧激活基团(ROS)、氮激活基团(RNS)和砷介导的氧化作用对细胞膜脂、胞内蛋白和DNA的损伤。ROS和RNS的来源与心肌损伤的机制尚不完全明了。Yamanaka等[15]提出砷基参与形成的结构可以提高胞内ROS的水平，特别提到一个活性基团-(CH3)2AsOO通过二甲基砷与氧分子的相互作用破坏DNA，进一步杀伤细胞。另一项研究中，Yamanaka和Okada[16]指出上述活性基团通过超氧阴离子发挥作用。Ahmad等[17]指出二甲基砷基团可以通过激活亚铁血红蛋白氧化酶使铁蛋白释放活性铁，这些活性铁可使细胞产生ROS和超氧阴离子。Lynn等[18]观察到砷剂作用的CHO-K1细胞内时间依赖性的氮水平的升高。此外，三价砷还能通过与硫醇基反应抑制巯基还原酶影响细胞氧化还原反应产生细胞毒性。

抗氧化酶是三氧化二砷心脏毒性治疗的一线药物，常用的有超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，有证据表明此二种酶活性的降低可以引起过氧化物活性阴离子的大量产生[19]。硫醇基的抗氧化物是二线药物，含巯基的谷胱甘肽可以催化二硫键的形成与分解反应。谷胱甘肽能促进砷的排泄，其氧化还原状态也同有无心肌毒性相对应，发生砷损伤的心肌细胞内氧化型谷胱甘肽水平明显增高[20]。

4　全反式维甲酸

全反式维甲酸也是急性早幼粒细胞白血病常用药物，可诱导肿瘤细胞分化达到治疗目的。但有5%～27%的患者在首次此药物的3周内会发生“维甲酸综合征”，表现为发热、呼吸困难、低血压或胸腔积液，死亡率高达5%～29%。此综合征的发生尚难预测，同样也很难谈得上预防和治疗，但通过尸检病理组织学研究发现该综合征患者存在微血管损伤。治疗方法就是及时应用地塞米松，甚至不必停用维甲酸。通过努力，虽然尚不能避免该综合征的发生，但现其发生几率明显下降了。出现该综合征后，如临床症状消失仍可继续使用全反式维甲酸，而且无须预防性使用糖皮质激素[21]。

5　依托泊苷

依托泊苷在急性髓细胞白血病治疗中亦有较广泛应用。虽然心肌缺血或心肌梗死的不良反应有报道，但最常见的心血管不良反应是低血压[22]。以前曾接受过化疗或纵膈放疗是依托泊苷化疗后发生心梗的高危因素，而依托泊苷与化疗药物同时应用也与心梗发生有关。

6　高三尖杉酯碱

高三尖杉酯碱经常与阿糖胞苷联合应用于急性髓系白血病的化疗，其心肌毒性也受到广泛关注。高三尖杉酯碱可以引起剂量依赖性的严重的低血压，认为与其阻滞钙离子通道活性有关。室性早搏、室性心动过速、房颤都曾见于该药物化疗后。甚至有学者认为其心脏毒性发生率和严重程度超过柔红霉素。

7　门冬酰胺酶

门冬酰胺酶与长春新碱、柔红霉素和糖皮质激素组成的化疗方案是儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗的经典方案，但已有多例报告该方案应用后出现心肌梗死，且有1例停用门冬酰胺酶后心脏症状未再进展。据认为可能与其对胆固醇、甘油三酯的代谢有关，尚需进一步研究。

总之，儿童急性白血病化疗使用的多种化疗药物存在心脏毒性。但即使是目前研究较为透彻的蒽环类抗生素，有效的治疗手段仍很有限；尤其对于非急性早幼粒细胞白血病的急性髓细胞白血病患儿，蒽环类抗生素使用剂量超过安全剂量的情况很普遍，常发生心肌损害。这提示尽量选用毒性较低的蒽环类抗生素的同时，应避免同时应用其他心肌毒性较强的化疗药物，并注意保护心肌细胞，及时监测超声心动图、心电图和心肌损伤标志物，做到及早发现，及时调整化疗方案，防范严重心脏事件的发生。此外，对于患儿心肌细胞易损性的指标，如与药物代谢相关的一些酶的活性等应及早进行评估，力求个体化用药，降低化疗风险。

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