儿童中药新药临床试验用药品的设计选择*

倪天庆, 胡思源,钟成梁

(天津中医药大学第一附属医院，天津　300193)

试验药品是临床试验的“核心”，试验药品生产、加工、包装、标识等各个环节，都与试验质量、试验结果息息相关。儿童中药新药又有其自身的特点，如“成分复杂、剂量不可过大、儿童用药依从性”等，这些问题都是临床试验设计时，设计者应考虑并加以关注的问题。

1　试验药品的名称与制作

试验药品中，应包括试验药、阳性对照药及其模拟安慰剂的名称、剂型、规格、生产单位和批号。规格多以单位制剂的重量表示，含有效成分或有效部位的制剂也可以含量表示。所有试验用药品包括安慰剂在内，均应有检验报告。

安慰剂是一种模拟剂，是指由既无药效又无不良反应的中性物质构成的、外形与治疗药物相似的制剂，多由乳糖、氯化钠、淀粉等无药理作用的惰性物质构成，理想的安慰剂应在外观，如颜色、气味、性状、重量和数量、包装、用法用量上与试验药品完全一致[1]。在随机双盲、安慰剂对照临床试验中，安慰剂组服用的是试验药的模拟剂，实际上是一种“单模拟”；在随机双盲、阳性药对照临床试验中，如果试验药和对照药在外观等方面不一致，要实现双盲，必须分别制作试验药和对照药的模拟剂，而且两种模拟剂的外观必须完全相同，两组分别服用药物和另一药物的模拟剂，称“双模拟”；在三臂试验中，由于是安慰剂和阳性药双对照，也需要“双模拟”，安慰剂组服用的是两种模拟剂。对于儿童而言，后两者会使药物的用量加倍，用法也可能变得繁杂，以至影响受试者的依从性。

中药制剂多为复方，其特有的外观与性味往往难以模拟，给安慰剂的制作带来了很大的困扰。近来年，有学者对安慰剂制作进行了探索，如采用麦芽、苦瓜等共同煎煮作为苦味剂模拟汤剂，玉米面加食用色素模拟散剂，引入正交设计和极差直观分析的方法，以使试验更具科学性[2]。也有将碳黑色素、淀粉、黄豆粉按处方比例混合均匀，加入炼蜜制成蜜丸的模拟剂，将大米炒至焦黄色加原药1/20～1/10作为中药汤剂的模拟剂等[3]。对调味剂、着色剂等辅料的选择应当谨慎，以避免对药品生物活性的研究产生干扰，并严格按照国家《药用辅料生产质量管理规范》和《食品添加剂使用卫生标准》[4]执行。在新药研发中，应尽量选择便于中药安慰剂制作的剂型，如胶囊剂、片剂等，若含有特殊气味的药物，还可加入原药的极低剂量作为模拟剂(适用于有效性评价)。可采用盲法通过测评用表、评分标准等方法对安慰剂与试验药品在颜色、形状、大小、质地、气味等方面的一致性进行评价[5]。

对于阳性对照药，申办者需购入同一厂家生产的同一批号的药物。有时需要重新分装，但应在符合GMP要求的车间进行，还应向研究者提供相应的药品说明书，按其正式批准的用法用量使用。

2　试验药品的包装

应交待每个包装中所含药品的数量，如果是双盲试验，且所用药物的剂量、剂型、大小、颜色及口感不同，应采用双模拟技术，此时需交代两组药物的组成。每个药品包装上所附标签应包括药物编号、临床研究批件号、药物名称、适应证、规格、用法用量、贮存条件、生产批号、有效期、药物供应单位、注意事项等内容，并写上“仅供临床研究用”字样。若需观察多个临床适应证，可将病名写在标签上并以不同颜色以示区分。药品包装的材料应给予说明，并应符合《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》、《药品说明书和标签管理规定》及相关的要求。

试验药品应根据试验疗程的长短和随访时间窗的设计进行适当分装，每一个受试者的全部试验药应有一个大包装。大小包装上均需有标签，如果各次访视发药量有所不同，还需在药瓶标签上列出第几次访视时发放的字样。根据试验需要，可在一次访视量的药盒中多加20%以内的附加量，以备遗失时补充[6]。在包装设计上，应注明“临床试验用”字样，尽可能使包装外观精美，避免制作过粗，以提高受试者的依从性。

3　试验药品的随机编盲与标识

由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验药品进行分配编码的过程，称为药物编盲。药物的随机编盲是新药临床试验的一个重要环节，一般在申办方代表在场的前提下，由生物统计学专业人员用统计软件模拟产生随机数字和相应的药品编码，然后按此编码将试验药和对照药进行分类编号、贴签。药品按处理编码进行分配包装以后，处理编码又称为盲底。盲底通常采用两级盲法设计，第一级为各编码所对应的组别代号，第二级为组别代号所对应的各组名称。两级盲底分别单独密封，各一式两份，两级盲底连同分层因素、分段长度等重要参数密封后，一同分别存放于组长单位临床药试机构办公室和申办单位，试验研究期间不得拆阅。

不同的临床试验设计方法所用的随机数字是不相同的，可应用SAS统计软件模拟产生。随机数字的产生必须有重新产生的能力，即当输入产生随机数的初值(也成“种子数”)后能使这种随机数重新产生。随机数的产生时间应尽量接近于药物分配包装的时间，一般为1～2 d左右。编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，编盲记录是由编盲者将全部药品编码过程写成的书面文件，记录内容包括临床研究题目、研究过程简介、研究病例分配、研究药品的准备、药品标签的准备、随机数的产生、药物编盲过程、盲底保存、揭盲规定、紧急揭盲、随机指定临床研究参加单位的药品分配结果、应急信件发放等[7]。

此外，从医学伦理学方面考虑，为了在紧急情况下医生能及时知道病人所用的是何种药物以便进行抢救，双盲试验应为每一个编盲号设置一份应急信件。其信封上印有药物临床试验的名称、药品编号和遇紧急情况下揭盲的规定，信件内容包括该编号的受试者所分入的组别及所放置的具体的药物名称，不良事件发生后拆阅时应记录的处理方法、采用药品的名称、抢救科室、主要负责人及应立即报告的单位、地址和联系电话等。应急信封应密封，随相应编号的临床研究用药物发往各临床试验中心， 由该中心负责保存，非必要时不得拆阅，如果拆阅，需注明拆阅者、中心负责人或临床药理基地负责人、拆阅日期、原因等，并在病例报告表中记录。试验结束后应急信件应退还申办单位[6]。

采用计算机系统进行试验药品的管理，通常采用硬质泡沫塑料衬垫包装，外面采用条形码标签，临床试验药品所含有盲法试验的特殊信息，打印到每一个试验药品的标签上并储存在计算机里，以达到真正的盲法试验目的[8]。

中药安慰剂的制作是临床试验用药品的难点，对于儿童临床试验，安慰剂对照的设计不但要从科学性、伦理性方面考虑，还应从安慰剂制作水准方面加以考虑，以保证试验结果的可信性。随着国家加大对中药安慰剂研制的力度及计算机系统的应用，将为儿科药物研发逐步与国际接轨提供有力的支持。

1张慧芝.安慰剂在医学中的应用[J].药物研究，2006, 3(5): 58

2王雪峰,董丹,刘芳,等.中药临床试验研究安慰剂制作初探[J].辽宁中医杂志,2003,30(12):966

3唐旭东,卞立群,高蕊,等.中药临床试验安慰剂制作探讨[J].中国中西医结合杂志，2009,29(7): 656

4GB2760—2011.食品添加剂使用标准[S].

5关德祺,丁安伟.中药临床试验对照使用的安慰剂生产工艺质量标准的研究[D].南京:南京中医药大学.2006：43-46

6 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].中国医药科技出版社,2002：9-11

7王国芳,谢琪,王晓菲.双盲双模拟临床试验的药物准备及编盲[J].中药新药与临床药理，2005,16(4):308

8Schneider R,Bagby J,Carlson R.Bar-code medication administration: a systems perspective[J].Am J Health Syst Pharm,2008,65(23):2216