治疗糖尿病周围神经病变的药物研究进展*

2013-02-14官大隽

天津药学 2013年1期

官大隽

(天津市河东区赤峰医院，天津 300012)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常见的微血管慢性并发症之一，其病理机制非常复杂，与长期严重的高血糖及由此导致的代谢障碍、微循环异常、氧化应激自由基增多、神经营养因子缺乏和自身免疫紊乱等多因素有关［1］。其药物治疗缺乏特异性方法，良好的血糖控制是治疗基础，同时采取包括针对病因和病理生理机制的治疗措施、症状控制的方案、预防和治疗因神经病变而引起的其他器官系统的并发症等。临床上对因治疗多以纠正代谢紊乱为主，辅以神经营养、改善循环、拮抗氧化应激及中医中药等综合治疗措施。本文对近几年药物治疗DPN 的临床研究进展予以综述。

1 纠正代谢紊乱

1.1 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂是目前治疗DPN 比较理想的药物，已在临床获得广泛应用。主要药物依帕司他，可有效抑制醛糖还原酶的活性，减少山梨醇的含量，从而促进神经功能的恢复，减轻患者症状。此外其还可以增加有髓神经纤维密度、神经髓鞘厚度、轴突面积及轴突圆柱率改善神经供血，从而有效改善神经传导速度［2，3］。乌仁塔娜等［2］将63 例DPN 患者，随机分为两组。治疗组32 例，对照组31例，周围神经病变表现为麻木、灼热、发凉等四肢末梢感觉异常或障碍。对照组给予糖尿病饮食和药物的基础治疗;治疗组在此基础上，给予依帕司他片50 mg 口服，3 次/d。两组均连续用药8 周。结果两组临床症状疗效比较，治疗组有效率为72%，对照组为13%，两组间差异显著。杨科春等［4］报道，60 例DPN 患者分别用依帕司他和甲钴胺治疗，结果依帕司他和甲钴胺两组治疗后较治疗前症状均有显著性改善，神经传导速度的测定提示，依帕司他组和甲钴胺组均能一定程度地改善神经传导速度，且依帕司他组疗效优于甲钴胺组。依帕司他在改善患者症状、体征和神经传导速度等方面均有较好疗效，且无明显不良反应。

1.2 甲基维生素B12(甲钴胺) 甲钴胺为维生素B12钴酰胺制剂，维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，此酶参与神经细胞内用于组成轴突的结构蛋白合成;此外，蛋氨酸合成酶还参与卵磷脂的合成，卵磷脂与髓鞘、核糖体膜、线粒体膜、突触及受体等功能直接有关，补充甲钴胺有利于DPN 损伤神经的修复。叶亚儿［5］将60例DPN 患者在控制饮食、适当运动、应用口服降糖药或注射胰岛素等控制血糖的基础上(治疗期间空腹血糖控制在5 ～9 mmol/L)，给予甲钴胺1000 μg +氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，1 次/d，2 周后改为口服甲钴胺500 μg，3 次/d。4 周为一疗程。治疗前后应用自身对照进行疗效评判。60 例DPN 患者经甲钴胺治疗后症状改善总有效率为88.33%(53/60)，显效率为25.00%(15/60)。表明甲钴胺在改善糖尿病周围神经病症状有确切的治疗作用，且治疗过程中患者耐受性好，未发现有明显不良反应。

1.3 小牛血去蛋白提取物小牛血去蛋白提取物是从发育旺盛的健康小牛血清中提取的一种生物活性物质，含天然氨基酸、小分子肽、糖脂、核苷、碳水化合物及其他生物活性物质，可以不通过蛋白激酶C 的途径直接激活丙酮酸脱氢酶，使细胞在缺氧的情况下利用葡萄糖，增加细胞氧的摄入，从而使ATP 生成增加，改善细胞能量代谢，促进神经髓鞘细胞再生，改善微血管病变，增加末梢神经的传导功能，减轻DPN 症状。郝拥玲等［6］将116 例糖尿病周围神经病患者随机分为实验组59 例，对照组57 例，治疗期间两组患者饮食、降糖方案与前相同，实验组静脉滴注小牛血去蛋白提取物(黑龙江江世药业有限公司生产，商品名新欧瑞)0.6 g，1 次/d，连续2 周。对照组:甲钴胺(日本卫材制药生产，商品名弥可保)0.5 mg 肌肉注射，1 次/d。结果，实验组有效率91.535%，对照组有效率82.5%，在治疗有效率方面，注射用小牛血去蛋白提取物对糖尿病麻木症状改善有效率高于甲钴胺，在神经传导速度的改善方面与甲钴胺组相似，表明小牛血去蛋白提取物可明显改善周围神经病变的症状和神经传导速度，是治疗DPN 的一种有效药物。

2 改善微循环

2.1 尼莫地平陈妙妆等［7］报道用钙拮抗剂尼莫地平治疗DPN 24 例，所有患者均给予严格控制血糖、心理护理、健康宣教、注射胰岛素或口服降血糖药控制血糖等综合措施，同时给予尼莫地平注射液50 mg(50 ml)以恒速泵静脉注射，液速设定为5 ml/h，1 次/d，7 d 后改为尼莫地平片口服，30 mg，3 次/d，治疗30 d，治疗后大多数患者自述症状有不同程度的改善(P ＜0. 001)，且不良反应少，尤其适用于存在高血压的DPN 患者。其治疗作用机制为:增加神经末梢周围血流量，改善缺血缺氧;增加神经内毛细血管密度，促进微血管生长;改善神经突触前肾上腺素能反应和直接的神经保护作用。

2.2 前列腺素E 及其类似物具有扩张血管和抑制血小板聚集的作用，可有效改善神经血管的血供及代谢，故能改善末梢微循环，从而缓解神经病变的症状。刘扬等［8］将90 例2 型DPN 患者随机分为两组，对照组40 例，治疗组50 例，两组均采用降压、降糖与降脂等常规治疗。另外对照组予维生素B1100 mg 及维生素B12500 μg 肌肉注射，1 次/d;治疗组予前列地尔10 μg 加人氯化钠注射液250 ml 静脉滴注，1 次/d;两组共治疗14 d。结果经riddi 分析，治疗组总疗效明显优于对照组(P ＜0.05)。治疗组治疗后神经传导速度增加的更明显(P ＜0.05)，表明前列地尔是治疗DPN 有效的药物。

3 神经营养与修复药物

3.1 脑苷肌肽脑苷肌肽是一种采用现代生物科技制备的富含多种氨基酸和神经节苷多肽的复合剂。其重要成分之一——神经节苷脂，在神经识别，信息传递，促进神经元的萌发突起和促进细胞分裂、增殖等方面发挥着重要作用。神经节苷脂是一种复合型糖脂，是神经细胞膜天然组成成分。其临床功效是促进神经系统重塑，加速神经系统的病变修复。杨红辉［9］将80例糖尿病周围神经病患者随机分成治疗组(40 例)和对照组(40 例)。治疗组在常规治疗基础上予脑苷肌肽12 ml 加入300 ml 的氯化钠注射液中静脉滴注，1次/d，连续2 周(1 个疗程)。对照组则给予常规疗法(饮食控制、血糖控制、B 族维生素支持等)。观察两组治疗的临床疗效并测定感觉神经和运动神经的传导速度。结果:治疗组临床有效率达95%，对照组为40%，两组比较差异显著。治疗组在注射脑苷肌肽治疗前后感觉神经和运动神经的传导速度变化指标差异极显著，与对照组比较差异显著(P ＜0.05)。实验表明脑苷肌肽治疗糖尿病周围神经病有明显疗效。

3.2 神经生长因子(NGF) DPN 受累的感觉神经和交感神经，与NGF 作用的组织相吻合，糖尿病早期即显示NGF 降低，提示DPN 可能涉及NGF 作用障碍。NGF 对于神经元的发育、分化和维持正常功能具有极其重要的作用。黄昭瑄等［10］对41 例DPN 患者随机对照临床观察，对照组(20 例)给予常规糖尿病综合治疗;治疗组(21 例)加用NGF 4 μg，肌肉注射，1 次/d，15 d 为1 疗程。结果治疗组症状改善率达87.3%，明显高于对照组的57. 6%，且未见明显副作用。表明NGF 是治疗DPN 的一种安全、有效的药物。

4 抗氧化应激治疗药物

硫辛酸(alpha lipoic acid，ALA)，ALA 是强效抗氧化剂，可激活酮酸脱氢酶，使磷酸肌酸和肌醇、ATP 和ADP 之比恢复正常，清除自由基，再生抗氧化物质，是目前治疗DPN 的热门药物。梅海云［11］对76 例DPN患者，随机分为治疗组40 例，对照组36 例。对照组给予维生素B12注射液500 μg 肌肉注射，1 次/d，疗程2周;治疗组给予硫辛酸注射液600 mg 静滴，1 次/d，疗程2 周。经2 周治疗后，治疗组临床总有效率为87.5% ，显著高于对照组的66.6 %，差异有统计学意义(P ＜0.05)。刘伟等［12］应用ALA 治疗DPN 32 例取得良好疗效，对32 例DPN 患者治疗前后的胰岛素样生长因子的影响进行比较，其运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV)均明显改善;胰岛素样生长因子(IGF-I)的表达上调，有显著性差异(P ＜0.05)。该研究表明硫辛酸能够显著改善DPN 患者的神经症状，提高周围神经运动神经传导速度和感觉神经传导速度，疗效安全可靠。

5 中西药合用治疗DPN

目前临床上广泛使用中药治疗DPN ，糖尿病早、中、晚各个阶段的临床表现，瘀血贯穿疾病始终。活血化瘀、祛风通络止痛是中药治疗DPN 的原则。

姚新生［13］对68 例DPN 患者随机分为治疗组36例和对照组32 例，全部病例均进行常规降糖治疗，对照组给予弥可保片0. 5 mg，3 次/d，治疗组在此基础上加服脑心通胶囊4 粒，3 次/d，治疗3 个月后结果，治疗组有效率为94. 3%，对照组有效率为74. 9%，治疗组明显优于对照组，差异具有显著性意义(P ＜0.05)。治疗前后两组神经传导速度均明显增加，但治疗组增加更显著，与对照组比较差异有显著性意义(P ＜0. 05)。研究表明，脑心通胶囊联合弥可保治疗DPN 患者疗效显著，并可以提高周围神经传导速度，安全性好。魏学娟等［14］将144 例DPN 患者随机分成对照组和治疗组，分别给予甲钴胺片(0. 5 mg，tid)和银杏叶片(19. 2 mg，tid)联合甲钴胺片(0. 5 mg，tid)，治疗12 周。结果显示治疗组改善DPN 的总有效率81.82%，明显优于对照组的64. 58%(P ＜0. 05)。

邵高霞［15］将68 例DPN 患者随机分为治疗组38例和对照组30 例。治疗组给予丹红注射液20 ml 加入氯化钠注射液250ml 中静脉滴注，1 次/d;同时给予弥可保500 μg 肌内注射，1 次/d，共4 周。对照组单用弥可保500 μg 肌内注射，1 次/d，共4 周。结果治疗组总有效率为71.1%，高于对照组的36.7%，差异有统计学意义(P ＜0. 01)。尤向阳［16］报道川芎嗪加弥可保联合治疗DPN 患者33 例，两种药物14 d 为1疗程;对照组29 例单用弥可保14d。结果川芎嗪加弥可保联合治疗DPN 比单独应用弥可保疗效明显提高，其总有效率分别是72.7%和51.7%，此外川芎嗪加弥可保联合治疗对神经传导速度的改善也有明显提高，差别具有统计学意义(P ＜0.05)。马晓燕等［17］用血塞通与甲钴胺治疗DPN 患者48 例，对照组42 例单用甲钴胺，疗程8 周。结果显示，治疗组的疗效明显优于对照组，两组比较，差异有统计学意义(P ＜0. 01)。奚和明等［18］将52 例DPN 患者随机分成两组，对照组采用DPN 的常规治疗方法，治疗组在对照组用药基础上加用红花注射液，治疗12 周后观察患者症状和体征及血糖情况。结果显示，治疗组对改善DPN 患者的肢体疼痛、麻木、发凉、感觉异常等临床症状的总有效率为73. 03%，对照组为50.0%，两者比较有显著性差异(P ＜0.01)。

综上所述，DPN 是糖尿病最常见的并发症和主要致残原因之一，由于DPN 的发病机制是多方面的，其治疗是个棘手的问题。高血糖本身对神经有毒性作用，严格控制血糖可降低和延缓DPN 的发生和发展，是治疗DPN 的基础，同时针对不同患者、不同病情及不同体质选用相应的药物，制定个体化给药方案，适当选用DPN 治疗药物，配合中医中药等辅助治疗，可达到较理想的疗效。

1 钟历勇.糖尿病糖代谢控制标准与临床治疗策略［J］. 中国卒中杂志，2007，2(7):447

2 乌仁塔娜，杨冰洲.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变的疗效分析［J］.临床合理用药杂志，2011，4(12X):57

3 李新慧.依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变的临床观察［J］.中国医药导报，2011，8(25):75

4 杨科春，沈默宇，成金罗.依帕司他治疗糖尿病周围神经病变疗效观察［J］.常州实用医学，2011，27(4):217

5 叶亚儿.甲钴胺治疗糖尿病周围神经病的临床观察［J］. 中国临床神经科学，2009 ，17(5):456

6 郝拥玲，陈茜.注射用小牛血去蛋白提取物治疗2 型糖尿病周围神经病变疗效观察［J］.新疆医科大学学报，2009，32(3):345

7 陈妙妆，林华容.尼莫地平治疗糖尿病周围神经病的临床观察及护理［J］.海南医学，2009，20(7):305

8 刘扬，庞妩燕，赵春艳，等.前列地尔对2 型糖尿病患者周围神经病变疗效分析［J］.中国实用医药，2012，7(26):173

9 杨红辉.脑苷肌肽治疗糖尿病周围神经病的药理作用及疗效评价［J］.求医问药(学术版)，2012 ，10(3):577

10 黄昭瑄，尹秀英，黄昭穗，等.外源性神经生长因子对糖尿病周围神经病变的疗效观察［J］.临床军医杂志，2010，38(4):573

11 梅海云.硫辛酸注射液对糖尿病周围神经病变的疗效观察［J］. 中国实用神经疾病杂志，2012，15(14):84

12 刘伟，付文革，汤永建，等.α-硫辛酸对糖尿病周围神经病变患者神经传导速度及胰岛素样生长因子-Ⅰ的影响［J］.武警医学院学报，2010，19(3):191