他克莫司在肝移植患者中群体药动学研究进展*

王春革

(天津市第一中心医院，天津 300192)

他克莫司(tacrolimus，FK 506)，商品名普乐可复(Program)，是从链霉菌属中分离出的发酵产物，其化学结构属于23 元大环内酯类抗生素，为一种新型强效免疫抑制剂。该药在临床应用中不仅预防和治疗肝移植患者术后抗移植排斥反应，提高移植器官的存活率，同时也成为环孢素效果不佳、难治型慢性排异反应或难以耐受不良反应患者的替代治疗药。本文对近年来国内外对他克莫司在肝移植患者中的群体药动学的研究进展做一综述。

1 他克莫司在肝移植患者中的应用

他克莫司对T 细胞有选择性抑制作用，其免疫抑制作用的机制主要通过与细胞内免疫嗜素(FK)结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th 细胞释放白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL -3)和干扰素(IFN -γ)等淋巴因子，并抑制白介素-2 受体(IL -2R)的表达。体外实验证实其免疫活性是环孢素(CsA)的50 ～100 倍。他克莫司于1989 年首次用于临床，我国上世纪90 年代末用于器官移植的抗排异治疗，目前已成为肝、肾移植术后抗排异反应的一线用药［1，2］。

但FK 506 的治疗窗较窄，个体内和个体间药动学参数差异大，术后个体药物浓度变化迅速;浓度过高可能出现过度免疫抑制，而过低可能出现排斥反应，因此必须通过治疗药物监测(TDM)来调整剂量，以达到安全治疗的目的。近年来，国内外关于他克莫司的药动学研究已日臻完善，且大都是关于肝移植患者术后长期用药的群体药动学研究结果。但由于他克莫司在吸收和代谢速度上存在诸多差异等原因，国外的研究结果并不能直接应用于中国人群。

随着器官移植的发展，肝移植患者术后用药方案的合理性直接关系到其移植器官的存活年限，因此进行他克莫司在中国肝移植患者群体药动学研究，尤其是术后早期的研究，可以辅助他克莫司的治疗药物监测，为肝移植患者建立理想的治疗浓度范围，优化个体给药方案，提供可靠的科学根据。同时也可减少他克莫司的肝、肾毒性及糖尿病［3，4］的发生，对提高患者的生存质量有着重要的意义。

2 群体药动学的相关认识

2.1 群体药动学的概念 群体药动学［5］(PPK)主要研究药动学特性中存在的变异性，包括确定性变异和随机性变异两部分。确定性变异，是指患者胃肠道疾病、肝肾疾病以及年龄、性别、体重等病理和生理变化，以及合并用药等对药物在患者体内过程的影响，这类因素相对明确和固定，又称固定效应。随机性变异，是指患者个体间的随机性误差以及患者个体内变异，又称残差误差;其中个体内变异是由不同研究方法和研究者、患者自身随时间的变化以及群体药动学模型设定误差所造成的。定量考查确定性变异对药动学影响的模型称为固定效应模型或称结构模型，表达随机性变异的数学模型称为统计学模型。

群体药动学参数包括群体典型值、固定效应参数和随机效应参数(个体间变异、个体自身变异等)。药物的群体药动学研究可以全面反映治疗药物在不同群体患者中个体过程的差异，因此为制定治疗药物用于不同群体的合理治疗方案在一定程度上提供可靠的依据。

2.2 群体药动学的研究方法 群体药动学是近年来发展的一种药物动力学的群体分析法［6］，该方法应用非线性混合效应模型(NONMEM)定量地考查患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药物动力学参数。将群体药动学参数通过Bayesian 反馈法计算，以个体患者单点血药浓度值，即可计算出该患者的个体药动学参数。现今，NONMEM 法已被美国FDA 认可，应用于新药临床试验的各个阶段。

目前，NONMEM 法［7］已应用在TDM 中优化个体给药［8］、新药临床药理中药物评价、药物相互作用研究、生物利用度研究、群体药动学及群体药效学［9］研究等许多方面。

3 口服他克莫司在肝移植患者的群体药动学研究

3.1 FK 506 在肝移植患者中的药动学(PK)研究国内外研究表明:FK 506 的F 为4% ～80%，平均为(25 ±10)%，平均半衰期为(12.1 ±4.7)h。FK 506 口服剂量数据显示吸收延迟时间(ALGA)为0.39 h，一级吸收速率常数(Ka)为(4.5 ±3.0)h。根据全血浓度计算的CLs 和V 分别为0.054 L/h·kg-1和0.9 L/kg(CV 分别为34%和49%)。此值与张弋等［10］进行的22 例肝移植受者的PK 研究相比，计算出的CLs 为(0.56 ±0.34)L/h·kg-1，Ka 为(2.18 ±0.91)h 相差较大，可以考虑是不同种族对他克莫司的群体药动学参数的影响。

国外文献报道，多个中心的研究提示AUC0～12和谷浓度(Cmin)相关性比较好(r 值为0.91)，因此可以用谷浓度监测药物的暴露情况。而国内的文献报道显示:单点血药浓度和AUC 相关性最好的是C3、C4、C8，r分别为0.95、0.94 和0.91，且根据得到的药动学参数，能较好地体现药动学信息，同时根据单点血药浓度也可以比较准确地预测AUC0～12。

邓维等［11］在肝移植早期他克莫司的药动学特征及干扰因素分析的研究中，收集了56 例成人肝移植受者的全血样本100 份，分别用酶联免疫吸附试验(ELISA)法和高效液相色谱-质谱联用(LC/MS/MS)法检测其血FK 506 浓度，评价两种方法检测的相关性。另外收集50 例肝移植受者术后早期(15 d 内)的血液样本，也用两种方法检测血FK 506 浓度，同时记录移植后时间、红细胞压积及临床检验指标结果。结果显示:肝移植后1 个月内两种方法测定的药物浓度间的相关性r 为0.5312，1 个月后的r 为0.6875。当血FK 506 浓度＜10 μg/L 时，ELISA 法测定的结果与LC/MS/MS法测定的结果的相关性较好(r 为0.4508，P ＞0.05);当血FK 506 浓度≥10 μg/L 时，与LC/MS/MS 法测定的结果相比较，ELISA 法测定的结果偏高(P ＜0.05)。30%的肝移植早期受者的FK 506 药动学曲线呈平台型，以药物体内滞留时间(MRT)延长、谷浓度升高为特征，Cmin的交叉反应性与肝功能恢复延迟有关;药物MRT 延长与总胆红素升高、低红细胞压积相关。此项研究为他克莫司在肝移植术后早期群体药动学的研究奠定了一定基础。

3.2 他克莫司在肝移植患者中的群体药动学研究

3.2.1 国外相关研究进展 近年，国内外的文献报道中大都为肝移植术后长期给药的群体药动学研究结果，而在术后早期方面的研究尚不完善。一项儿童肝移植患者术后早期他克莫司的群体药动学研究［12］中显示:一种新型预测的药动学模型结合Bayesian 预测法的TDM 可以成为初始剂量的给药方案发展的基础，其中FK 506 的表观清除率(CL/F)在移植术后的前几周内有明显的增长，CL/F 的典型值在移植术后从0.148 L/h·kg-0.75增长到1.37 L/h·kg-0.75，表观分布容积(Vd)的典型值是27.2 L/kg。且指出研究中60%的受试者目前的初始剂量无后续调整剂量超过了所需的谷浓度范围的10 ～20 ng/ml。内、外部验证研究证实了模型的预测能力，说明该模型具有辅助治疗药物监测的潜力，同时也建议用来修订特定群体的给药剂量方案。此报道是近期唯一一篇提到他克莫司在肝移植术后早期可以模拟出群体药动学模型。这为研究中国成人肝移植术后患者他克莫司的群体药动学明确了方向。

其他国外文献均是对他克莫司在肝移植术后长期用药的群体药动学研究报道。首先，Lee 等［13］研究了51 例成人肝移植术后FK 506 的PPK 特征，共收集了1775 个血药浓度数据。结果显示，总胆红素浓度、术后时间、国际标准化比率(INR)以及移植物和患者体质量的比值对FK 506 有显著性影响。其次，Staatz等［14］以一级吸收单房室模型作为基础模型，对104 例成年肝移植患者进行研究，其中68 例患者用于建模组，36 例患者用于验证组。研究显示影响药动学参数的影响因素有体质量、年龄、术后时间、肝功能、红细胞比容及移植类型等。

3.2.2 国内相关研究进展 邱岩［15］在一项67 例国人肝移植术后服用他克莫司的群体药物动力学研究中，采集其702 个稳态谷浓度的血样，用IMx 法进行血药浓度的测定，其采样结果采用NONMEM 法进行数据分析，建立FK 506 的群体药动学模型，另外将26 例数据用于对该模型的验证。在判断模型的稳定性和有效性后合并拟合，获得FK 506 最终的群体药物动力学参数。数据分析采用一房室开放模型及一级吸收和消除的药动学模型，最终拟合模型为:CL = 2. 37·Dose0.542·WT0.732·Age·1.23MYC·1.67LAM·1.46INS。研究表明，FK 506 的CL 随体重和剂量的增加而增加，合用霉酚酸酯、拉米夫定和胰岛素不影响FK 506 的CL。此外，性别和合用格列喹酮均不影响FK 506 的清除率。最终模型的个体间变异系数为15%，残差的标准差为0.829 μg/ml。

张弋等［16］进行的151 例肝移植受者的常规监测群体药动学研究中，运用NONMEM 软件选择药动学模型和统计学模型，并考查性别、年龄、体重、术后时间、剂量、合并用药、肝肾功能、红细胞压积等协变量对药动学参数的影响，建立最终回归模型，并根据Bayesian反馈估算获得个体和群体的药动学参数，进而预测血药浓度。协变量对药动学参数的影响按照目标函数(OBJ)下降的幅度依次为DOSE、BUN、HCT 对CL。

郁俊德等［17］在全量采样的他克莫司群体药动学分析研究中，分析中国人他克莫司口服给药的群体药动学特征，比较不同用药人群的药动学差异。采用合优度、直观预测检验(VPC)来评价最终模型的拟合性能。结果提示不同人群的他克莫司体内药动学过程不完全相同。

仇向华等［18］进行的22 例国人肝移植患者群体药动学研究结果显示:最终回归方程为:CL /F =9.96 ×(DD/2)0.887×(AGE/32)-0.654×(POD/15)0.216。固定效应中剂量、年龄和术后时间成为对FK 506 的CL/F具有显著意义的协变量，与国外报道相一致。

4 小结

目前，他克莫司主要用于肝移植、肾移植和造血干细胞移植［19，20］患者，从这三类患者服用他克莫司的数据进行群体药动学分析，将能客观地比较和发现群体之间的参数差异。NONMEM 法的群体药动学分析为临床调整合理用药方案和个体化给药提供科学依据。如果在考查的过程中完善药动学的影响因素，并考查药效学方面的变化，在临床会有更广阔的应用前景。

值得关注的是，在肝移植术后早期，患者用药种类较多且用药量较大，而药物间的相互作用往往会造成他克莫司血药浓度的改变，而导致出现排异反应或药物的毒副作用。另外，即使在治疗浓度范围内，他克莫司在药动学和药效学上也存在着明显的个体差异，且血药浓度与给药剂量及给药方法间相关性不佳，也给临床治疗增加了难度。因此，研究他克莫司在中国肝移植患者术后早期的群体药动学特征具有很大的临床价值。

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11 邓维，刘蕾，薛峰，等.肝移植早期他克莫司的药动学特征及干扰因素分析［J］.中华器官移植杂志，2011，12(32):730

12 Johan E，Wallin，Ph D，et al.Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Pediatric Liver Transplantation?:Early Posttransplantation Clearance［J］.Ther Drug Monit，2011，33(6):663

13 Lee J Y，Hahn H J，Son U. Factors affecting the apparent clearanee of tacmlimus in korean adult liver transplant recipients［J］.Pharmacotherapy，2006，26(8):1069

14 Staatz C E，Willis G Taylor P J，Lynch SV，et al.Toward better outcomes with tacrolimus therapy:population pharmacokinetics and individualized dosage prediction in adult liver transplantation［J］. Liver Transplantation，2003，9(2):130

15 邱岩.中国肝移植患者他克莫司(FK506)的群体药物动力学研究［D］.上海:上海交通大学，2007:6

16 张弋，付鹏，郑虹，等.他克莫司在151 例肝移植受者的常规监测的群体药动学研究［J］.中国药学杂志，2008，43(24):1897

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19 Johan E，Wallin，Ph D，et al.Population Pharmacokinetics of Tacrolimus in Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients:New Initial Dosage Suggestions and a Model -Based Dosage Adjustment Tool［J］.Ther Drug Monit，2009，31:457

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