治疗关节炎的新药研究进展*

鲁卓林

(天津市儿童医院，天津 300074)

关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，可分为数十种，如类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、银屑病关节炎等。临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及畸形，严重者导致关节功能丧失，影响患者生活质量。本文对近年研发的治疗关节炎新药做一归纳总结。

1 激酶抑制剂

类风湿性关节炎的治疗是一个活跃且充满竞争的领域。这个领域的里程碑包括从1980 年开始广泛使用的甲氨蝶呤以及在2000 年首次将肿瘤坏死因子(TNF)用于靶向生物治疗［1］。

目前在市场上有5 种可以使用的肿瘤坏死因子抑制剂和针对B 细胞与T 细胞相互作用的靶向生物制剂。单克隆抗体、可溶性受体融合蛋白和抑制剂的发展促进了类风湿性关节炎的治疗进步。这些蛋白制剂从皮下或经静脉全身给药，疗程以周或月为时间单位长期使用。

最近涌现了一些能抑制细胞内信号传导的可口服的小分子制剂。Tofacitinib 是一种口服Janus 激酶(JAK)抑制剂［2，3］，其能靶向针对包含JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2 与细胞因子信号传导相关的Janus 激酶。JAK3 与JAK1 组成复合物，所以选择性JAK3 抑制剂也会同时影响到JAK1。在细胞因子和其位于细胞膜表面的受体相互作用后，细胞内的信号传导引发级联反应，从而激活激酶和转录活化蛋白(STAT)。基因转录的激活会导致与活化细胞相关的蛋白释放。比如，当细胞因子IL-12 与位于T 细胞表面的受体相结合时，其首先激活JAK 旁路，然后激活STAT1 和tBet以及Th1 细胞转录因子。tBet 的活化会进一步诱导干扰素γ(IFNγ)的释放。

Tofacitinib 是第一个JAK3 抑制剂，其能与细胞因子受体I 型家族(IL -2R，IL -4R，IL -7R，IL -9R，IL-15R 和IL -21R)的多链复合物的γ 共链相结合。这些受体可以激活T 细胞，而JAK3 的突变会导致严重的T 细胞介导的免疫缺陷。Tofacitinib 第一次发挥作用是在鼠类心脏移植的模型中，反映出T 细胞在移植排斥方面起到至关重要的作用［4］。除了与T 细胞相关的细胞因子外，JAK 激酶也与其他细胞因子受体相关，如IL-6、I 型干扰素、IL -12 和IL -23 等。这些细胞因子作用于类风湿性关节炎中诸多不同的细胞类型，如单核细胞衍生的细胞(巨噬细胞、树突状细胞和破骨细胞)，或间充质细胞衍生的细胞(成骨细胞、软骨细胞和滑膜细胞)。在类风湿性关节炎的动物模型中观察到Tofacitinib 的抗炎和骨保护作用是因为Tofacitinib对JAK1 和JAK3 的共同抑制［5］(对JAK2 和TYK2 的抑制程度较低)。此外，当Tofacitinib 作用于人类单核细胞和滑膜细胞时，以减少IL -6 和趋化因子的方式来降低对TNF 的反应［6，7］。

基于临床前研究的结果，Gerd Burmester 和他的同事［8］在类风湿性关节炎患者中开始了临床试验，结果显示这种治疗方式是安全且有效的。

这是一个3 期随机双盲平行研究，时间跨度为6个月，在北美、欧洲和拉丁美洲的13 个国家的82 个中心内进行。此试验共纳入了399 名18 岁及以上的受试者，这些受试者均患有中重度的类风湿关节炎，并且对肿瘤坏死因子抑制剂反应不佳［9，10］。研究者采用自动化网络或电话系统对这些患者按照2∶ 2∶ 1∶ 1 的比例随机分组。133 名患者2 次/d 口服5 mg tofacitinib，134 名患者2 次/d 口服10 mg tofacitinib，132 名患者接受安慰剂治疗，所有的患者都加用甲氨蝶呤。在第3 个月的时候，服用安慰剂的患者更改治疗方案——66 名患者改为2 次/d 口服5 mg tofacitinib，另66 名患者2 次/d 口服10 mg tofacitinib。研究的主要终点包括在第3 个月时对患者进行各项评估的结果，包括美国风湿病学会(ACR)20 反应率、健康评估问卷残疾指数(HAQ - DI)以及疾病活动评分率(DAS)28 -4(ESR)小于2.6(即DAS 28 ＜2.6)的情况。

在第3 个月时，2 次/d 服用5 mg tofacitinib 的患者的ACR 20 反应率为41.7%，与安慰剂组相比95%可信区间为6.06 至28.41，差异具有统计学意义，而2次/d 服用10 mg tofacitinib 的患者的ACR 20 反应率为48.1%，与安慰剂组相比95%可信区间为12. 45 至34.92，差异同样具有统计学意义。与之相对，安慰剂组的ACR 20 反应率为24.4%。HAQ-DI 评分的改善情况在tofacitinib 5 mg 组、10 mg 组和安慰剂组分别为-0.43、-0.46 和-0.18;DAS 28 ＜2.6 的比率在上述三组的情况分别为6.7%、8.8%和1.7%。在2 期和3期的研究中都证实了治疗的安全性。在治疗0 至3 个月期间服用 tofacitinib 最常见的副反应为腹泻(4.9%)、鼻咽炎(4.1%)、头痛(4.1%)和泌尿道感染(3.0%)，在安慰剂组则为恶心(6.8%)。

在第6 个月时，ACR 20 反应率在5 mg 组和10 mg组中分别为52%和55%。

研究者还在特别的监督机构中进行4 个额外的3期研究，包括单一疗法的安慰剂对照试验、tofacitinib联合肿瘤坏死因子抑制剂阿达木单抗与安慰剂进行的对照试验等［11］。基于这些研究的结果，美国FDA 批准了tofacitinib(5 mg，2 次/d)在以往使用甲氨蝶呤治疗效果不佳或耐受的中重度活动性类风湿性关节炎患者中的应用。

虽然这些临床研究结果十分引人注目［12］，但是在最终评价风险/效益比例之前还需要更多与治疗安全性相关的数据。Tofacitinib 对固有免疫和获得性免疫的作用导致感染性副反应，对于血脂的影响可能会增加心血管事件发生的风险，对肝功能的影响可能会增高转氨酶浓度，所以在用药过程中需加强对肝功能的监测。

在甲氨蝶呤治疗和生物制剂治疗后，口服信号传导抑制剂或许成为类风湿性关节炎治疗发展中的下一个里程碑。可以进一步拓展已得的研究结果，如tofacitinib 在溃疡性结肠炎［13］、银屑病和器官移植的应用。具有不同特性的其他JAK 和非JAK 激酶抑制剂也正在积极研发中。

2 白细胞介素-1 抑制剂canakinumab 和白细胞介素-6 抑制剂tocilizumab

对炎症生物学特性理解的进展刺激了药物研发以及对儿童风湿性疾病患者的治疗。Ruperto［14］和De Benedetti［15］等人完成的两项临床试验倍受瞩目，他们评估了两种不同的生物制剂药物［16-18］——白细胞介素-1 抑制剂canakinumab(一种全人源性的抗IL-1β单克隆抗体)和白细胞介素-6 抑制剂tocilizumab(人和鼠源性的抗白介素-6 受体的单克隆抗体)治疗全身型幼年特发性关节炎(JIA)。这些研究展现了集腋成裘的成果，但仍需要纳入更多JIA 患者接受白介素-1 或白介素-6 抑制剂药物治疗的试验。虽然以前肿瘤坏死因子α 抑制剂和甲氨蝶呤可以用于JIA 患者治疗的例子不胜枚举，但严重的青少年或儿童全身型JIA 患者均无有效的治疗选择。尽管儿科全身型JIA 患者具有特异的免疫学特性，比如不具备自身免疫性疾病的标准特征(自身抗体和HLA 之间的关系)，但经过长时间对全身型JIA 患者的临床和免疫学特征的探索，儿科风湿病学家已证实其可对抗白介素-1 和抗白介素-6 药物产生惊人的应答水平。此外，先天性免疫系统细胞也积极参与到此疾病的病程中。这些发现支持将全身型幼年特发性关节炎重新分类列入自身炎性疾病的范畴［19］。

此两项药物的临床试验中，进行到第2 至6 周有超过80%的受试者达到主要终点［发热症状消失且达到JIA 美国风湿病学会(ACR)的30 应答，即JIA 的6项核心标准中至少有3 项改善超过30%，没有一项指标恶化程度超过30%］，有很多的受试者的临床症状出现较大改善。在第12 周，有71%的接受tocilizumab治疗的患者发热症状消失，且出现JIA 美国风湿病学会的70 应答(定义为JIA 的6 项核心指标中至少有3项改善程度超过70%且至多有一项指标恶化程度超过30%)，与之相比，安慰剂组的这一数据仅为8%。Canakinumab 的临床研究中，在第4 周，接受canakinumab 治疗的67%的患者达到JIA 美国风湿病学会的70 应答且发热症状消失。与之相比，安慰剂组这一数据仅为2%。该两项药物研究的试验显示超过70%的患者有持久的JIA 美国风湿病学会的30 应答，并且可以将使用的糖皮质激素逐渐减量。

两项试验的受试者在出现应答的强度和时间方面均表现出显著性相似度，预示着白介素-1 和白介素-6 可能在全身型JIA 疾病中处于同一信号通路。Canakinumab 和tocilizumab 治疗组中只有极少数的患者出现部分应答或无应答现象，预示着遗传因素或环境因素可能会影响到全身性JIA 的不同亚群。因此要抓住早期治疗窗口的机会来达到更高的应答率［20］，或者依靠这些抑制剂药物激活炎症的逃脱通路。

考虑到适应证患者病情的严重程度，安慰剂对照的儿科研究面临的伦理挑战，以及全身型JIA 疾病的稀有性，这两款药物试验的成功设计及结果很值得称赞。值得注意的是，Canakinumab 治疗组有1 例患者出现肺动脉高压症，tocilizumab 治疗组则有两例。近来报道显示接受若干不同疗法的全身型JIA 患者出现肺动脉高压症的频率有显著性提高［21］。为了应对评估治疗带来的长期但不频繁的不良事件的挑战，需要持之以恒地努力开发出新的途径，寻找炎症级联信号邻近因子以及潜在疾病和多种药物因子暴露背景下的安全性信号。

3 磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂

Apremilast 是一种磷酸二酯酶4(PDE4)的新型口服小分子抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络。PDE4 是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性的磷酸二酯酶，也是炎性细胞中主要的磷酸二酯酶。PDE4 抑制剂可提升细胞内cAMP 水平，通过调控TNF - α、IL-23 和其他炎性细胞因子的表达相应降低炎性反应。

Georg Schett 博士［22］设计了一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照治疗银屑病关节炎(PsA)的研究:在为期12 周的治疗期内，患者接受Apremilast(20 mg，bid)、Apremilast(40 mg，qd)和安慰剂的治疗;接下来的12 周治疗扩展期中，安慰剂组患者随机接受Apremilast 治疗。这些患者以往接受抗风湿药物［23］和生物制剂［24］治疗均无效。204 位PsA 患者中的165 位完成了整个治疗。在第12 周治疗期结束时，Apremilast(20 mg，bid)组中43.5%的患者(P ＜0.001)和Apremilast(40 mg，qd)组中35.8%的患者(P =0.002)出现美国风湿病学会的20 应答(ACR 20)，而安慰剂组的患者仅为11.8%。在第24 周治疗扩展期结束时，安慰剂组随机接受Apremilast 治疗的患者中的40%也达到了ACR 20。最常见的不良反应报道是腹泻、头痛、鼻炎、鼻咽炎和乏力，大部分为轻至中度。

通过这一系列研究结果的关键内容表明，Apremilast 可以提高患者的主要终点指标和次要终点指标［25，26］，且患者的耐受性好。

4 雷尼酸锶(strontium ranelate，SR)

雷尼酸锶可抑制软骨下骨的吸收，并刺激软骨基质的形成，被广泛用于绝经后骨质疏松的治疗［27，28］。最新研究发现雷尼酸锶可以改善腰椎骨关节炎的影像学进展并缓解腰背疼痛症状，治疗膝骨关节炎安全有效。

Jean-Yves Reginster 教授等［29］组织了一项国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，将膝骨关节炎患者［Kellgren/Lawrence 分级为2 级或3 级、膝关节间隙(JSW)为2.5 ～5 mm］随机分为:雷尼酸锶(1 g，qd，n=558)、雷尼酸锶(2 g，qd，n =566)、安慰剂(n =559)3 个组。主要的研究结果是对比治疗组和安慰剂组在用药3 年后的JSW(胫股关节内侧部)放射学［30］改变情况。

雷尼酸锶1 g/d 组与安慰剂组的差别为0.14(标准误0.04)，95%可信区间0.05 ～0.23(P ＜0.001);雷尼酸锶2 g/d 组与安慰剂组的差别为0.10(标准误0.04)，95%可信区间0.02 ～0.19(P =0.018)。同时，雷尼酸锶治疗组表现出较小的放射学进展(1 g/d 组P ＜0.001，2 g/d 组P=0.012)。雷尼酸锶2 g/d 组表现出更好的麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)得分降低(P=0.045)、疼痛得分降低(P =0.028)、躯体功能障碍得分降低(P =0.045)、膝关节疼痛改善(P=0.065)。这个实验显示雷尼酸锶可明显改善关节结构的破坏，耐受性也很好。

虽然关于炎症调控、关节炎的发病机理和适当的干预措施等方面有大量重要问题尚未解决，但毫无疑问，以上研究中所探索的药物已开启了关节炎治疗的新时代，并为探索这一疑难疾病的机理点燃了星星之火，为强直性脊柱炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、感染性关节炎和创伤性关节炎等疾病的治疗提供他山之石。

1 Klareskog L，Catrina A I，Paget S. Rheumatoid arthritis［J］. Lancet，2009，373:659

2 Ghoreschi K，Jesson M I，Li X，et al. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP -690，550)［J］. Immunol，2011，186:4234

3 van der Heijde D，Tanaka Y，Fleischmann R，et al. Tofacitinib (CP-690，550)，an oral Janus kinase inhibitor，in combination with methotrexate reduced the progression of structural damage in patients with rheumatoid arthritis:a 24 -month Phase 3 study［J］.Arthritis Rheum，2011，63 (s 10):107

4 Changelian P S，Flanagan M E，Ball D J，et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor［J］. Science，2003，302:875

5 Milici A J，Kudlacz E M，Audoly L，et al. Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis［J］. Arthritis Res Ther，2008，10:R14

6 Rosengren S，Corr M，Firestein G S，et al. The JAK inhibitor CP -690，550 (tofacitinib)inhibits TNF -induced chemokine expression in fibroblast-like synoviocytes:autocrine role of type I interferon［J］.Ann Rheum Dis，2012，71:440

7 Migita K，Komori A，Torigoshi T，et al. CP690，550 inhibits oncostatin M- induced JAK/STAT signaling pathway in rheumatoid synoviocytes［J］. Arthritis Res Ther，2011，13:R72

8 Burmester G R，Blanco R，Charles - Schoeman C，et al. Tofacitinib(CP-690550)in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthrtis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors:a randomized phase 3 trial［J］. Lancet，2013，381(9865):451

9 Klareskog L，van der Heijde D，de Jager J P，et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis:double-blind randomised controlled trial［J］. Lancet，2004，363:675

10 Keystone E C，Kavanaugh A F，Sharp J T，et al. Radiographic，clinical，and functional outcomes of treatment with adalimumab(a human anti- tumor necrosis factor monoclonal antibody)in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy:a randomized，placebo - controlled，52 - week trial［J］. Arthritis Rheum，2004，50:1400

11 van Vollenhoven R F，Fleischmann R，Cohen S，et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis［J］. N Engl J Med，2012，367:508

12 Maeshima K，Yamaoka K，Kubo S，et al. The JAK inhibitor tofacitinib regulatessynovitis through inhibition of interferon -gamma and interleukin - 17production by human CD4+T cells［J］. Arthritis Rheum，2012，64:1790

13 Sandborn W J，Ghosh S，Panes J，et al. Tofacitinib，an oral Janus kinase inhibitor，in active ulcerative colitis［J］. N Engl J Med，2012，367:616

14 Ruperto N，Brunner H I，Quartier P，et al. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis［J］.N Engl J Med，2012，367:2396

15 De Benedetti F，Brunner H I，Ruperto N，et al. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis［J］. N Engl J Med，2012，367:2385

16 Pascual V，Allantaz F，Arce E，et al. Role of interleukin-1 (IL-1)in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinic response to IL-1 blockade［J］.J Exp Med，2005，201:1479

17 Verbsky J W，White A J. Effective use of the recombinant interleukin1 receptor antagonist anakinra in therapy resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis［J］. J Rheumatol，2004，31:2071

18 Yokota S，Miyamae T，Imagawa T，et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis［J］. Arthritis Rheum，2005，52:818

19 Mellins E D，Macaubas C，Grom A A. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis:some answers，more questions［J］. Nat Rev Rheumatol，2011，7:416

20 Nigrovic P A，Mannion M，Prince F H，et al. Anakinra as firstline disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis:report of forty-six patients from an international multicenter series［J］. Arthritis Rheum ，2011，63:545

21 Kimura Y W，Haroldsom J E，Lee K L，et al. Pulmonary hypertension and other potentially fatal pulmonary complications in systemic juvenile idiopathic arthritis［J］. Arthritis Care Res (Hoboken)，2013，65(5):745

22 Schett G，Wollenhaupt J，Papp K，et al. Oral Apremilast in the Treatment of Active Psoriatic Arthritis Results of a Multicenter，Randomized，Double-Blind，Placebo -Controlled Study［J］. Arthritis ＆ Rheumatism，2012，64(10):3156

23 Menter A，Korman N J，Elmets C A，et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis［J］. J Am Acad Dermatol，2009，60:643

24 Furst D E，Keystone E C，Fleischmann R，et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases［J］. Ann Rheum Dis，2010，69 (s I):12

25 Rennard S I，Schachter N，Strek M，et al.Cilomilast for COPD:results of a 6 -month，placebo-controlled study of a potent，selective inhibitor of phosphodiesterase 4［J］. Chest，2006，129:56

26 Van Schalkwyk E，Strydom K，Williams Z，et al. Roflumilast，an oral，once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor，attenuates allergen-induced asthmatic reactions［J］. J Allergy Clin Immunol，2005，116:292

27 Tat S K，Pelletier J P，Mineau F，et al. Strontium ranelate inhibits key factors affecting bone remodelling in human osteoarthritic subchondral bone osteoblasts［J］.Bone，2011，49:559

28 Gulhan I，Bilgili S，Gunaydin R，et al. The effect of strontium ranelate on serum insulin like growth factor -1 and leptin levels in osteoporotic post- menopausal women:a prospective study［J］. Arch Gynecol Obstet，2008，278:437

29 Jean-Yves Reginster，Janusz Badurski，Bellamy N，et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis:results of a double - blind，randomised placebo - controlled trial［J］. Ann Rheum Dis，2013 ，72(2):179

30 Gensburger D，Arlot M，Sornay - Rendu E，et al. Radiologic assessment of age-related knee joint space changes in women:a 4 -year longitudinal study［J］. Arthritis Rheum，2009，61:336