伏立康唑的不良反应研究进展*

荆 颖

(天津市海河医院，天津 300350)

伏立康唑自上市以来，临床应用证明该药比传统抗真菌药物治疗侵袭性曲霉菌感染作用更有效，已成为治疗曲霉菌感染的首选药物。该药的作用机制为通过抑制麦角固醇合成通路上的细胞色素羊毛固醇去甲基化酶而发挥抗真菌作用，具有抗菌谱广、可通过血脑屏障和生物利用度高等特点，而且耐受性良好，最常见的不良反应包括神经功能障碍，视觉障碍，肝、肾功能异常等。现将临床报道该药的一些不良反应，并按发生不良反应的原因进行分类，为临床安全用药提供参考。

1 与联合用药有关

1.1 与影响肝药酶的药品联用 体外人肝微粒体试验表明，伏立康唑不仅是CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 酶的底物，也是其抑制剂，并且体内多数药物主要由这几种酶代谢，或同时是这些酶的抑制剂。因此，伏立康唑与很多药物都存在潜在的相互作用［1］。

有2 例［2，3］因伏立康唑与胰岛素合用发生低血糖报道，推测伏立康唑抑制胰岛素代谢酶的活性，导致胰岛素灭活减少，使血药物浓度升高而引起血糖下降，从而引发低血糖症状，但引起低血糖的机制还需要进一步研究。

曲彩红［4］报道，伏立康唑联用埃索美拉唑，出现全身乏力，肌肉酸痛，肝功能损害，心肌酶谱升高，诊断为肌炎、肌溶解。临床药师在药学监护时［5］也发现类似拉唑类导致肝损害的病例，拉唑类与伏立康唑均是肝酶CYP2C19 的抑制剂，同时伏立康唑也是该酶的底物，因此两者之间存在强烈的相互作用。合用时很可能导致伏立康唑在体内蓄积，由此推测:拉唑对肝药酶CYP2C19 的抑制作用导致伏立康唑的血药浓度升高，加重伏立康唑本身所具有的肝毒性及肝药酶抑制作用，并因伏立康唑的肝药酶CYP2C19 抑制作用降低拉唑的代谢，从而导致二者在体内蓄积，毒性加大。而泮托拉唑对肝细胞色素P450 酶系亲和力低，药物相互作用较少，因此，可防止与伏立康唑联用的相互作用。

李国栋［6］报道一奥美拉唑与伏立康唑合用，转氨酶明显升高的老年患者，该病例进行了CYP2C19 基因检测，结果为CYP2C19 慢代谢型，导致药物在体内代谢缓慢而蓄积，同时也不排除由酶导致的两药相互作用。

1.2 与其他药品联用 2 例年逾8 旬患者［7，8］，在应用莫西沙星同时应用伏立康唑均出现心衰的症状，可能与莫西沙星联用有关，由于该药本身有心脏毒性，导致QT 间期延长，心率过快等，尤其老年人更易遭受药物引发的QT 间期延长。伏立康唑在法国应用的统计，涉及了227 例不良反应，其中显示心血管系统的不良反应约占10%，包括有充血性心力衰竭等［9］，其发生机制可能与两者合用加重心脏毒性有关。

2 与药物辅料有关

静脉用药发生不良反应部分与药用辅料有关。使用伏立康唑静脉制剂后，患者出现肾小管性酸中毒，同时并发肾小球功能损伤，考虑伏立康唑静脉制剂中的赋形剂磺丁倍他环糊精钠(SBECD)所致，原因可能肾功能损害病人(SCr ＞200 μmol/L)应用本品时，发生SBECD 蓄积所致［10］。环糊精的不良反应主要为肾毒性和溶血性，可引起肾小管远端空泡样病变。有研究表明［11］，大鼠腹腔和静脉给予羟丙基-β -环糊精毒性比较的实验结果显示，其毒性可能与羟丙基-β-环糊精与血中胆固醇形成稳定的复合物相关，胆固醇和胆固醇酯在膀胱和肾盂中聚集，导致肾脏进一步发生病变。需要注意的是伏立康唑本身亦可造成急性肾衰竭［12］。虽然临床上静脉使用伏立康唑出现肾损伤并发肾小管酸中毒并不常见，但仍需引起重视。

3 与疾病有关

病人的基础病往往是药物应用的禁忌证或慎用指证，周仑［13］报道的1 例老年病人用药前有心脏病史，应用伏立康唑后出现心功能不全。伏立康唑说明书中明确指出在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用，对于特殊的人群如老年人、心功能不全、存在多种并发症等，需警惕不良反应，权衡利弊，并密切观察，及时处理，避免出现严重的不良后果。

4 过敏反应

过敏反应是经常发生的大多与病人的特异体质有关的一系列不良反应。有伏立康唑致支气管痉挛的报道［14］，考虑与该药说明书中介绍的1655 例不同人群的患者，治疗中发现的呼吸、胸部和纵隔异常，与常见的呼吸窘迫相似，其具体发生机制不详。

伏立康唑致光敏反应的机制也尚不清楚，临床症状可能类似于光毒性反应，典型的临床表现有晒伤、红斑、组织水肿等。据报道［15，16］有4 例患者应用伏立康唑，均先出现光敏反应，随后出现广泛光损伤。值得注意的是，泛发性雀斑样痣的迅速出现，及随后很快出现黑素瘤，表明接受伏立康唑治疗可能促进癌变的进程［17］，应该提醒广大医务工作者注意，应叮嘱病人服药期间避免强烈的、直接的阳光照射。

5 不明原因

精神症状发生的机制可能与药物能透过血脑屏障直接进脑组织有关，同时与脑内的代谢酶的活性、数量及相关药物作用的靶点的结构位置的不同存在差异。有报道1 例无神经系统疾病史及精神病史患者，使用伏立康唑的第5 日出现精神兴奋，欣快激动，后期出现定向障碍、情绪亢奋、思维奔逸、整夜无法入睡，在排除了肺性脑病、肝性脑病和颅内病变的可能后，怀疑该患者精神症状由伏立康唑所致［18］。此外，还有伏立康唑引发呼吸衰竭和急性肾衰竭［12］、心力衰竭［19］、骨髓抑制［20］、黄视［21］、发热［22］的报道。以上这些病例发生机制尚不明确，考虑与药物在体内的代谢有关。伏立康唑主要在肝脏代谢，CYP450 酶的基因多态性和易受诱导与抑制的性质，可能改变药物的药代动力学，导致药效增强或降低甚至毒副作用增加，造成了个体用药的差异［23］，因此为提高其疗效，减少不良反应发生，需监测伏立康唑的血药浓度［24］。

6 讨论

伏立康唑出现的不良反应一般为一过性，停药后症状即减轻或消失，肝毒性和神经毒性的发生率较高，所占比例分别为19.79% 和28.13%［25］。不良反应的发生可能与伏立康唑的血药浓度有关，文献报道［26］，伏立康唑有效药物浓度范围为1 ～5.5 mg/L，其峰浓度及药-时曲线下面积与肝功能指标上升密切相关，随着血药浓度升高，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶均升高，当血药浓度大于5.5 mg/L 时，肝功能损伤的发生率将明显增加，神经毒性的不良反应发生率也升高［27］。

长期应用伏立康唑导致的不良反应多数为光毒性所致的皮肤损害，其发生机制可能与药物在体内的蓄积有关，其中肝药酶对药物的代谢强弱的影响最大，肝药酶的活性及数量、分布与遗传有关，即遗传多态性影响药物的代谢、药物间的相互作用，进而影响疗效和导致不良反应。所谓遗传多态性是指由一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异，药物代谢的种族及个体差异的一个重要来源与遗传多态性相关，一般分为四种表型:快代谢型即酶活性正常的个体和慢代谢型即酶活性缺乏的个体，以及相应酶活性减弱的中间代谢者和使酶活性明显增强的超强代谢者。CYP 的基因多态性是药物代谢速率存在明显个体差异的主要原因［20］。李国栋［6］的报道也证明了这一理论。但有报道［28］称单纯的基因多态性分型不足以说明不同人对伏立康唑代谢的差异，目前我国在伏立康唑给药前进行基因型的检测尚未普及，因此监测伏立康唑的血药浓度是可行的合理用药辅助方法。同时伏立康唑的治疗因为药物相互作用变得异常复杂，有许多药物可能与伏立康唑发生相互作用，从而影响伏立康唑或合用药物的药动学过程，而且某些导致伏立康唑药动学变异的因素，目前尚无法解释，因此进行伏立康唑的药物监测是很有必要的［29］。

另外，某些不良反应的发生考虑可能与药物的禁忌证和用法用量有关，应注意以下几方面:已知对其他唑类药物过敏者慎用、对于有潜在心律失常危险的患者慎用、给药前应严格纠正血钾、镁、钙等电解质异常以及评估患者的肾功能(主要为血肌酐)和肝功能(主要为肝功能检查和胆红素)，若病人存在肝功能损害，应根据其损害程度调整用药剂量;其次，避免可能发生的不良反应，如口服药应至少在餐后1 h 或餐前1 h 服用，以减少食物与药物的相互作用。

7 结语

伏立康唑自上市以来挽救了无数患者的生命，同时也发生着相当多的不良反应，经统计，其ADR 发生率为29.26%，很多发生机制尚不明确。严格按照说明书的要求，在有条件的情况下明确不同个体的基因结构，并探明不同基因型对药物药动学影响，以实现用个体基因结构指导的个体化用药，同时对于明确药物间的相互作用，指导临床合理用药，保证临床用药的安全性也有重大意义。

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