pH调节剂在兽用注射液中的应用体会

文│张遂平 杨建春（河南亚卫动物药业有限公司）吴胜耀（河南省郑州种畜场）

pH值是兽用注射液控制质量标准的指标之一。一方面，pH值不合格直接判定产品不合格，影响产品合格率；另一方面，pH值与药物溶解度、稳定性、最佳药效以及畜禽的生理适应性有着密切的关系。因此，兽用注射液pH值的控制显得十分重要。在研制注射液时，要利用酸、碱、缓冲液等pH调节剂来调节溶液的pH值，使之达到一定的酸碱度。单一或复方成分的注射液，pH值的确定及pH调节剂的选择是不同的。笔者就多年来的实践经验谈一下体会。

一、调节pH值的一般原则

注射液的pH值对药物的溶解性、稳定性、最佳药效和畜禽生理适应性有显著影响。而每一种药物有其最终的沉淀pH值、稳定pH值和发挥最佳药效的pH值，这些pH值常与畜禽生理所需的pH值（5.6～6.2）相矛盾。为此，在调节pH值时，一般来说，应在保证制剂稳定性、溶解性和有效性的前提下，兼顾生理适应性。例如，注射用硫酸卡那霉素注射液，在工艺研究中发现，用6NH2SO4调节pH值时，pH值越低（pH值低于3），其溶解性越好，质量稳定且溶液的颜色无色澄明，随着pH值的升高，溶解性、稳定性都会受到不同程度的影响，溶液的颜色也由无色逐渐变深，但兼顾到畜禽生理适应性，pH值最终确定在4.5以上。

二、最佳pH值的确定

1.沉淀pH值计算。药物为弱的有机酸或有机碱盐时，可用水溶液降低至某一pH值（对弱酸）或升高到某一pH值（对弱碱）而析出有机酸或碱，此pH值称沉淀pH值。测知此pH值，就可用pH调节剂调节pH值到该沉淀pH值以上或以下，保证药液呈溶解状态。如盐酸环丙沙星注射液，沉淀pH值为7，注射液的pH值应调到7以下；而复方磺胺注射液，沉淀pH值为9，注射液应调到9以上。沉淀pH值可利用酸碱中和反应原理，用已知的酸或碱对未知注射液的pH值进行试验，从而计算出沉淀pH值。

2.最稳定pH值的测定。不少酯类、酰胺类药物的水解受H+或OH-所催化，有些药物的氧化受H+和OH-所催化，而且它的水解氧化的速度由pH决定，在适宜的pH条件下其水解和氧化速度缓慢。低pH值为酸催化，高pH值为碱催化，气动力学方程如下：

◎图1 pH—速度

若配制某药的系列pH值药液，在较高温度下（60℃以上）做加速试验，求得各pH值下的降解速度系数k，以lgk对pH值作图（图1），pH—速度曲线的最低点所对应的pH值为最稳定的pH值，记为pHm，继而用pH调节剂调节之。

3.Henderson—Hasselbach方程。该方程表述了有机酸或有机碱类药物的离解指数（pKa）、离解程度（未离解型药物/离解型药物浓度，即Cu/Ci）与药物pH值的关系：

对于酸：pKa - pH = lg（Cu/Ci）

对于碱：pKa - pH = lg（Ci/Cu）

通常情况下，未离解型才是可吸收型。从上面方程可以看出，对有机酸类药物，可用降低pH值的方法来增加未离解型药物的量；对于碱性类药物，则要用升高pH值的方法才能增加未离解型药物的量。当pKa为定值时，求存在90%以上未离解型药物的pH值，即是吸收发挥疗效的最适pH值。这一最适pH值与该药物保持溶解状态所需的pH值正好相反，解决这一矛盾的途径是选择吸收部位或在吸收部位改变pH值环境，使离解平衡向着未离解型方向前进，如酸性药物易在胃中吸收，碱性药物易在肠中吸收。

三、pH调节剂选用原则

注射液中的pH调节剂有三种：酸、碱、缓冲溶液。选用pH调节剂，首先要预知原药液的pH值，其次根据调节pH值的目的选用pH调节剂。

1.增加药物的溶解度。增加药物的溶解度常用成盐的方法，即常用单一的一定浓度的酸或碱，将pH值调节到沉淀pH值以上或以下，不能过高或过低。

2.增加药物的稳定性。pH值与注射液的稳定性有很大关系。药物在溶液中的水解、氧化、分解、变色等各种化学反应都与pH值有关。还有一些附加剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂等的稳定性也与pH值有关，处方配制时必须考虑。例如，吐温80对药物分子增溶作用良好，如在某pH值下药物成离子状态，则增溶作用减弱；选择抗氧化剂时要注意，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C等适用于偏酸性溶液，本身也呈弱酸性。

3.注意高温高压因素。绝大多数注射液均采用高温高压蒸气灭菌，由于灭菌过程中受热的影响，许多品种的pH值发生变化，因此在对半成品进行pH值设计时可适当的升高或降低，以确保成品的最终pH值。

4.避免配伍禁忌。有些药物遇到酸或碱pH调节剂时会直接发生反应或被催化，生成另外一种物质，致使药物成分降低，甚至产生毒性物质。比如：在配置碘解磷定注射液时，反复用氢氧化钠调节pH值时，会产生毒性强的氰化物等。