奥沙利铂神经系统毒性与防治

戴玲玲

奥沙利铂神经系统毒性与防治

戴玲玲

奥沙利铂已经越来越多地应用于肿瘤的治疗，它属于三代铂制剂,抗癌谱广,疗效可靠，主要作用机制为通过与DNA形成加合物抑制细胞增殖,体内外试验显示对多种肿瘤细胞株有抑制作用,包括对顺铂和卡铂耐药的细胞株。对胃癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌、淋巴瘤、非小细胞肺癌等均有较好的效果，也经历了多中心临床观察。但奥沙利铂的剂量相关性周围神经毒性影响了其临床应用和推广[1]。近年,国内外学者对防治措施做了大量研究，报告如下。

1 奥沙利铂神经毒性表现

其神经毒性表现包括急性神经毒性和慢性神经毒性。 前者主要表现为四肢或口周末梢神经炎或末梢神经感觉异常、感觉障碍。偶而出现舌部感觉异常及随后出现的语言障碍,但持续时间常较短。此外还有注射部位手臂疼痛,肢体末端或颚强直性肌肉收缩、腿痛性痉挛等[2]。

慢性神经毒性又称为累积性神经毒性，常常和奥沙利铂累积剂量密切相关,主要表现为初始时肢体感觉麻木和感觉异常，持续时间较久不退,此外还有精细分辨力减退,精细动作困难。剂量越大症状越重。

2 奥沙利铂神经毒性预防和防治措施

2.1基础治疗 早在奥沙利铂应用初期就发现其急性神经毒性一般在输注后数小时至几天内发生, 急性神经毒性可通过控制奥沙利铂的输注时间(3～5 h)、避免冷食、呼吸较冷的空气和接触冰冷物体来预防，以免诱发、加重毒性症状。一旦出现喉痉挛,立即吸氧、应用抗组织胺药、支气管扩张剂及激素等扩张支气管,解除痉挛、改善通气。但对于慢性迟发性神经毒性目前尚无有效的防治策略。

2.2钠离子通道阻滞剂 研究证实钠离子通道阻滞剂可以减轻其毒性作用，因为奥沙利铂诱发的急性神经病变与Na+通道瞬间改变密切有关[3]。卡马西平属于抗惊厥药,具有钠通道阻滞作用。有学者报道,35例5-FU/CF治疗无效的晚期结直肠癌患者改用OXA 85 mg/m2治疗，5例患者采用卡马西平辅助治疗,未用卡马西平者全部出现外周感觉神经毒性,而服用卡马西平者均未出现外周感觉神经毒性症状。

2.3镁剂 国内郑宇等观察了硫酸镁对奥沙利铂引起的神经毒性的预防作用。他们将奥沙利铂化疗患者随机分为A组(试验组)：硫酸镁+化疗和B组(对照组)：单用化疗。A组用奥沙利铂前加用25%硫酸镁4 ml加入5%葡萄糖液500 ml中静滴,q.d.×3d。完成4个周期后评价疗效。结果A组神经系统毒性总发生率13.6%。B组总发生率56.5%,两组差异有统计学意义(P<0.05)。证实硫酸镁能降低奥沙利铂神经毒性的发生率。其机制是硫酸镁能够阻断中枢神经系统的突触传递,并能抑制神经纤维的应激性。硫酸镁还能使镁依赖的ATP酶恢复功能,有利于钠泵的运转[3]。

2.4还原型谷胱甘肽GSH 被称为自由基的清道夫,在预防铂类制剂诱发的周围神经病变中发挥着重要作用。Cascinu应用奥沙利铂之前给予谷胱甘肽1 500 mg/m2,当奥沙利铂的累积剂量达到800 mg/m2以上时,治疗组与对照组的周围神经病变发生率差异存在统计学意义。

陈庆丰等对70例经动脉插管化疗应用奥沙利铂的患者进行了回顾性分析。预防治疗组在介入治疗前2d开始使用还原型谷胱甘肽,每日静滴1 200 mg连续应用至介入后3～5d。对照组只予以保肝、对症治疗,不用谷胱甘肽。结果对照组神经毒性的发生率为46.15%(12/26),预防组13.64%(6/44),差异有统计学意义(P<0.01)。他们认为谷胱甘肽对预防奥沙利铂的神经毒性有较好的治疗效果,是预防奥沙利铂的神经毒性主要措施之一。

2.5神经营养药物 三磷酸胞苷二钠属于核苷酸类药物,在神经细胞磷脂和蛋白质的合成和代谢中扮演重要角色。杨渤彦等使用OXA前1 d开始使用三磷酸胞苷二钠, 60～80 mg/d,共用3 d,结果三磷酸胞苷二钠组较对照组神经毒性的发生明显减少。其他神经营养药物如维生素B族、烟酰胺等,也可通过增强神经细胞活性,提高神经细胞内抗氧化自由基能力,稳定神经细胞膜功能从而保持正常的神经传导功能[4]。

2.6塞来者布 塞来昔布为选择性COX-2抑制剂,它可以抑制COX-2介导的COX炎性反应,而且具有抗肿瘤作用。一组263例转移性大肠癌患者的临床试验:,73例患者以CIFOX方案化疗同时加用塞来昔布,对照组只用化疗而不加塞来昔布。结果塞来昔布组患者与对照组相比未发生3～4级神经毒性(0%vs 6%),但1级神经毒性发生率较高(67% vs 48%),这些数据提示塞来昔布可减轻OXA引起的神经毒性。

2.7中药预防奥沙利铂神经毒性

2.7.1中药内服法 外周感觉神经病变属中医学“痹证”范畴,其基本病机是由于化疗药物乃大毒之品,伤及人之阳气,造成元阳亏损,温煦不足,推动无力,而致瘀血阻络。阎丽珠等采用益气温阳活血法治疗奥沙利铂神经毒性。该作者将42例胃及大肠癌患者随机分为两组,均给予奥沙利钠结合5-Fu、CF化疗治疗,治疗组在此基础上给予中药治疗。方中重用黄芪、党参益气之品,用白术、茯苓以加强补脾益肺生血功能,从而使卫阳充足,辅以当归、鸡血藤、阿胶以养血,合用桃仁、红花、赤芍、地龙以活血化瘀、扩张微血管、增加血流量、改善微循环。按疗效标准评定,治疗组总有效率86.36%,对照组65.00%,两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。他们认为应用益气温阳活血法可消除化疗药奥沙利铂的神经毒性,具有协同治疗作用。

2.7.2中药外治法 中药泡洗属中医内病外治法。内治外治,理旨一类,殊途同归。杨中等[5]采用中药泡洗法治疗，方用黄芪60 g,地龙15 g,土鳖虫10 g,全蝎10 g,川乌15 g,水蛭10 g,红花30 g,附子40 g等中药煎取2 000 ml,水温45℃,放于腿浴治疗器,四肢浸泡、1次/d,每次治疗40 min,每周连用5 d。结果:神经毒性发生率治疗组54.2%,对照组85%,P<0.05。认为中药泡洗可有效预防奥沙利铂化疗所致神经毒性。其机制可能为中药泡洗、足底反射刺激改善微循环,增加血流量有关。中药泡洗避免了虫类药物对胃肠道的影响,方法简便、有效、廉价。

周围神经毒性作为OXA的剂量限制性毒性在一定程度上阻碍了OXA的临床应用,并且影响患者的生存质量。现有的文献研究结果显示,通过钠离子通道阻滞剂、镁剂、中药等在一定程度上可减轻神经毒性症状,但这些研究多数缺乏长期的大样本、多中心、随机双盲对照研究。这是将来医学同仁努力的方向。

[1] Lucchetta M, Lonardi S, Bergamo F, et al.Incidence of atypical acute nerve hyperexcitability symptoms inoxaliplatin-treated patients with colorectal cancer.Cancer Chemother Pharmacol，2012，70(6):899-902.

[2] Argyriou AA, Cavaletti G, Briani C, et al.Clinical pattern and associations of oxaliplatin acuteneurotoxicity: a prospective study in 170 patients with colorectal cancer.Cancer，2013，15，119(2):438-444.

[3] Ao R, Wang YH, Li RW, et al.Effects of calcium and magnesium on acute and chronicneurotoxicity caused by oxaliplatin: A meta-analysis.Exp Ther Med，2012，4(5):933-937.

[4] Cortinovis D, Alberti P, Frigeni B, et al.Neuroprotectant agents against oxaliplatin inducedneurotoxicity: lackings, facts and future prospective.Ann Oncol，2013，24(5):1418-1419.

[5] 杨中,唐武军,杨国旺,等.中药泡洗防治奥沙利铂所致神经毒性的临床观察. 中国实验方剂学杂志,2009,15(10):106-107.

264002 山东省烟台市中医院肿瘤科