卵巢癌临床治疗回顾及展望

刘莹 张颖

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，它的发病率仅次于宫颈癌和宫体癌，但是临床上以卵巢癌早期诊断最为困难。早期卵巢癌恶性肿瘤的确诊很少，来就诊时约70%已处于晚期，使得卵巢癌成为妇科死亡率最高的恶性肿瘤，其5年生存率一直徘徊在30%左右，同时也促使了大量的临床和基础医学学者对卵巢癌治疗方法不断的规范、改进、创新，使得患者的近期生存情况及生存质量有了明显的改善，也加快了我国卵巢癌的规范化诊断及治疗的发展脚步。本文就对卵巢癌的临床治疗及新技术给予回顾及展望。

1 卵巢癌的转移

一般情况下，恶性肿瘤的转移可分为直接组织侵犯和浸润、种植转移、淋巴转移和血行转移。每种肿瘤由于其所处部位的生理结构不同及生物学功能的不同，转移途径及转移的方式也各不尽相同。

1.1 卵巢癌盆、腹腔转移 主要是肿瘤在盆腹腔内组织、脏器的种植播散，分布状况及原因分析：（1）卵巢癌在腹腔和盆腔内的转移相当广泛，腹腔内腹膜、肠的系膜及浆膜层以及腹腔内其他脏器的表面都会被侵犯，这是因为卵巢癌中特别是卵巢上皮癌中，癌细胞从正常组织上脱落下来，掉入腹腔内循环的腹水中，然后通过腹腔液的循环广泛的将其转移种植到盆腹腔脏器的表面，使得腹水或腹腔液流通及积蓄的地方成为了卵巢癌种植转移的高危区域，这些区域也是开腹探查重点注意检查的地方；（2）卵巢恶性肿瘤在腹腔扩散、种植多是浅表的，多存在于腹腔脏器浆膜表面，多数情况下当腹腔其他恶性肿瘤扩散或转移时，即已失去手术机会，但是因为上述原因，对于卵巢恶性肿瘤则是例外，卵巢癌Ⅲ期依然可通过手术用锐分离法剥除种植播散的散在肿瘤，甚至在肠、肝、腹膜等表面也可局部切除，减少瘤体体积，有利于术后化疗消灭残存瘤灶，进一步提高疗效。

1.2 腹腔外转移 腹腔外转移主要是通过淋巴转移和血行将肿瘤转移到远处。淋巴转移主要是通过卵巢相关的淋巴分布有关，卵巢癌相关的淋巴引流途径可分为3个：（1）上行路线，主要包括腔静脉外侧及腔静脉前淋巴结，主动脉前、外侧及下淋巴结；（2）下行路线，主要包括髂间，髂内及髂外淋巴结；（3）顺着圆韧带将淋巴液流至腹股沟淋巴结和髂外尾部淋巴结。了解淋巴结转移途径及解剖结构，有利于手术治疗中对淋巴结的探查及完整清扫。

2 卵巢癌的临床分期及手术治疗方法

2.1 卵巢癌的分期 现在临床最常采用的是1988年修订的FIGO（妇科肿瘤协会）分期标准。0期、Ⅰ期，病变局限于卵巢（ⅠaⅠbⅠc）Ⅱ期，病变累及一侧或双侧卵巢，合并盆腔肿瘤转移（ⅡaⅡbⅡc）、Ⅲ期，病变累及一侧或双侧卵巢，合并有盆腔以外种植或腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移，肝浅表转移属于此期（ⅢaⅢbⅢc）、Ⅳ期，发生远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；合并肝实质的转移。对于卵巢恶性肿瘤，Ⅰ～Ⅲc期均是手术适应证，并进行手术病例分期，而且临床上最多见为Ⅲb、Ⅲc期患者及个别Ⅳ期，均应积极手术治疗，然后再辅以化疗。

2.2 手术治疗 当今妇科领域，卵巢癌的治疗依然是以手术治疗为首选，也是最重要的治疗方法。（1）早期卵巢癌的手术治疗现在已经取得了一致的共识，对无生育要求的Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌行标准术式，包括全子宫和双附件切除术、大网膜大部切除术、盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术及阑尾切除术，并且术中还需要留取少量腹水或腹腔冲洗液、全面探查并对可疑部位做组织活检，以便明确卵巢癌的分期；对于有生育要求的年轻女性可慎重的采取保留生育功能的手术，即保留子宫和对侧附件，其他同分期手术治疗，但生育完后可根据情况行二次手术，切除子宫及对侧附件。（2）晚期和复发性卵巢癌手术治疗已无确定的术式可言，但是原则上是应按照基本手术方式结合化疗并间歇性肿瘤细胞减灭术的治疗。根据最新2011版NCCN指南强调肿瘤细胞减灭术要求残余病灶<1 cm，最好达到无肉眼残留[1]。肿瘤细胞减灭术（optimal primary cytoreductive surgery， OPCS）是指尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤，使残余癌灶<1 cm。根据冈伯兹（Gompertzian）模型理论，人体肿瘤逐渐增大的过程中，它的生长速度是在逐渐减慢的，原因可能是由于肿瘤逐渐变大，相对营养及血液供应逐渐减少；较大的肿瘤中含有的静止期和非增值期肿瘤细胞较多，这些细胞对于化疗药物不敏感化疗治疗效果较差，晚期患者大块的肿瘤通过肿瘤细胞减灭术后，可以从根源上减少腹水的产生，同时可以减少肿瘤对人体的营养占有，保证机体的营养供给；Munkarah[2]、Curtin等[3]对于Ⅲ期卵巢癌患者的研究证明了满意的肿瘤细胞减灭术可明显改善卵巢癌晚期患者预后。

3 卵巢癌的化疗

卵巢癌的化疗药物经过了长期的研究进展，从早期的烷化剂到现在临床广泛使用的紫杉醇，使卵巢癌患者的生存率有了进一步的改善，但是正规、足量、及时仍是最基本的原则。Colombo等[4]经过对477例早期上皮性卵巢癌患者辅助化疗的长期随访，总生存率改善9%，肿瘤高危患者治疗后总生存率改善了17%，无复发的肿瘤患者生存率改善了22%，证明了辅助化疗对卵巢癌术后的生存率有明显的改善。

早期卵巢癌的化疗，目前认为根据病理学确认的ⅠaⅠb期、高分化患者及中分化患者可不必化疗；其他均应该首选铂类为主的简单联合化疗，如CP或TP（泰素和顺铂）方案，3～6个疗程。生殖细胞肿瘤和非上皮行肿瘤治疗上首选PEB或PVB方案，3～6个疗程。晚期卵巢癌的化疗，Chambers等[5]1990年提出的“新辅助化疗”这一概念，受到了临床上的认可，根据最新的NCCN指南，目前公认的首选方案为紫杉醇+卡铂（TC）的治疗方案。通常经过3个疗程后肿瘤无明显缩小，则视为换药指证。Chen等[6]通过457例早期卵巢癌患者临床试验，比较化疗3个疗程和6个疗程的疗效和毒副作用，结果6个疗程的毒副反应较重，复发率降低24%，但总死亡率无差异；进一步分析显示，6个疗程可延长高危型早期卵巢癌的生存，最后，现在临床上一致公认治疗晚期卵巢癌，还应按照基本手术方式结合化疗并间歇性肿瘤细胞减灭术的治疗模式。

4 卵巢癌其他治疗展望

大量有效的化疗药物的问世，加以放疗需要一些特殊的设备，近来手术后辅以放疗的已不多。除无性细胞瘤外，只用于极晚期、复发性或难治性卵巢癌的姑息治疗和局部治疗。值得一提的是，生物治疗的大量基础研究近年来越来越受到人们的重视，大量的研究发现趋化因子在卵巢癌的发生、发展、侵袭、转移中发挥重要作用。例如，趋化因子CXCL12可以诱导血管内皮迁移而促进肿瘤组织的血管形成[7]，现在研究比较成熟的CXCR4阻滞剂AMD3100就可以在卵巢癌和乳腺癌中明显的抑制癌细胞转移，达到缓解和治疗的效果[8]。从分子学角度在肿瘤细胞生长过程中的调控，有望为卵巢癌的治疗开辟新的途径。

目前，卵巢癌的临床治疗方法仍以手术治疗为主、化疗为辅，放疗在卵巢癌极晚期姑息治疗中具有一定的地位，生物治疗越来越多的得到了人们的重视，很有可能会成为继手术和化疗后的新的辅助治疗手段。卵巢癌的初次手术治疗的质量对患者的预后有着举足轻重的低位，术前要正确的把握卵巢癌的分期标准，书中要根据腹腔及淋巴系统转移的解剖及生物学理论，严格手术操作，可以为患者的后期化疗和手术预后起到积极的作用。

[1]NCCN clinical practice guidelines in oncology， Ovarian Cancer，including fallopian tube tumor and primary peritoneal cancer[A].2011.

[2]Munkarah A R， Hallum A V， Morris M， et al. Prognostic significance of residual disease in patients with stage Ⅳ epithelial ovarian cancer[J].Gynecol Oncol，1997，64（1）：13-17.

[3]Curtin J P， Malik R， Venkatraman E S， et al. Stage Ⅳ ovarian cancer：impact of surgical debulking[J]. Gynecol Oncol，1997，64（1）：9-12.

[4]Colombo N， Guthrie D， Chiari S， et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1： a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early stage ovarian cancer[J].Natl Cancer Inst，2003，95（2）：125-132.

[5]Chambers J T， Chambers S K， Voynick I M， et al. Neoadjuvant chemotherapy in stage X ovarian carcinoma[J]. Gynecol Oncol，1990，37（3）：327-331.

[6]Chan J K， Tian C， Fleming G F， et al. The potential benefit of 6 VS.3 cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage highrisk epithelial ovarian cancer： an exploratory analysis of a Gynecologic Oncology Group study[J]. Gynecol Oncol，2010，116（3）：301-306.

[7]路伟，付玲娣，杨钧，等.趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在人脑星型细胞瘤中的表达及意义[J].脑与神经疾病杂志，2010，18（3）：205-208.

[8]Kajiyama H， Shibata K， Terauchi M， et al. Involvement of SDF-1α/CXCR4 axis in the enhanced peritoneal metastasis of epithelial ovarian carcinoma[J]. Int J Cancer，2008，122（1）：91-99.