外阴上皮内非瘤样病变病因学研究进展

张璞 邓新粮

外阴上皮内非瘤变为女性外阴皮肤和黏膜组织发生色素改变和变性的一组慢性疾病，包括外阴硬化性苔藓（lichen sclerosus of vulva，LS）和鳞状细胞增生（squamous hyperplasia，SH）及其他外阴皮肤病。由于外阴硬化性苔藓和鳞状细胞增生患者的外阴皮肤黏膜多呈白色，故也称为外阴白色病变。LS是以外周、肛周皮肤萎缩变薄为主要特征的疾病，是最常见的外阴白色病变。SH曾称为增生性营养不良，是以外阴瘙痒为主要症状，鳞状上皮细胞良性增生为主的外阴疾病[1]。两种病变皮肤出现色素减退变白、剧痛、皲裂及溃疡等，治疗困难，易复发，给患者带来很大的痛苦，是妇科的一种常见疾病。国内外学者对其进行了深入的研究，现对其可能相关病因进行阐述。

1 免疫因素

皮肤是人体最大的、最重要的器官之一，是具有免疫功能并与全身免疫系统密切相关的外周淋巴器官。细胞免疫和体液免疫共同参与外阴白色病变的发病过程。国外学者Scrimin F等[2]在LS患者血清免疫学研究中，发现血清游离淋巴细胞CD3和CD4数量明显降低，少部分的患者表现出T细胞免疫缺陷的血清学证据。Tchorzewski等[3]研究发现，LS患者病损区CD4+、CD25+的抑制性T细胞增多，外周血淋巴细胞产生的白细胞介素10（IL-10）增多，外周血粒细胞产生的反应氧中介物（ROI）减少。认为LS病变是由以上变化导致抑制效应的结果。其受累皮肤发生炎性浸润，特征是CD3+、CD25+活化T细胞减少，可能是由于生物活性下调自分泌缺损所致。Regauer等[4]研究发现，总T细胞-DNA中存在着低比率的单克隆重排T细胞受体γ-链基因（TCR γ-DNA），提示LS可能存在局部免疫失调，国内学者武昕等[5]研究发现CD4+T在SH和LS中的表达均明显低于正常外阴皮肤，CD8+T在LS中的表达明显高于正常外阴皮肤和SH，提示LS因免疫应答过度，造成局部组织细胞的破坏，LS为一种自身免疫性疾病。大量报道证实了患者多合并其他自身免疫疾病，近期Kazandi M等[6]研究发现，在确诊为LS的患者中，18.2%的患有甲状腺疾病、7.3%的患有糖尿病、6.09%的患有哮喘、6.09%的患有其他自身免疫疾病，而在这些疾病中，往往存在较特异性的自身抗体，如患有甲状腺疾病的患者血清中甲状腺球蛋白抗体多为阳性。Cooper，Susan M等[7-8]学者认为LS也是一种自身免疫性疾病。Oyama N[9]利用ELISA法测得抗细胞外基质蛋白1（ECM1）抗体在近80%的LS患者血清检测呈阳性，而ECM1能影响角化细胞分化、参与血管生成，能与基底膜蛋白多糖等多种分子结合，可能造成表皮萎缩、基底层细胞液化、胶原纤维玻璃样变等一系列特症性改变。Howard等[10]研究LS病损皮肤基底膜带（BMZ）免疫球蛋白沉积情况，发现近1/3的患者存在BMZ自身抗体，主要是抗XVII型胶原抗体。近期Baldo M等[11]报道大疱类天疱疮抗原2（BP120）作为T细胞作用的靶抗原，能产生ECM1自身抗体和BMZ自身抗体，导致LS的发生。

2 细胞增殖和凋亡因素

随着对外阴白色病变研究的进一步深入，越来越多的报道细胞增殖和凋亡异常可能是其发病因素之一。细胞周期蛋白cycling D以及细胞周期素依赖激酶CDK4、CDK6在细胞周期从G1期进入S期的调控起至关重要的作用，cycling D的失衡必然导致细胞周期紊乱。郝烁乐等[12]研究发现，Cyclin D1在正常外阴皮肤、外阴白色病变中的表达分别为0、23.6%，认为Cyclin D1参与了外阴白色病变的发病过程。P16基因在细胞周期G1期竞争Cyclin D1与CDK4/6结合，抑制CDK4/6的活性，是细胞周期负性调节因子[13]。李广太等[14]研究发现，外阴白色病变中cycling D1蛋白阳性表达率异常增高，并认为cycling D1蛋白的高表达致P16蛋白与cycling D1蛋白间的平衡状态被打破。PCNA是DNA多聚酶δ的辅助蛋白，它调节DNA前导链和后导链的合成，是DNA合成必不可少的因子，是一项反映细胞增殖状态的指标。韦立蓓等[15]研究发现在外阴白色病变中P16、PCNA高表达，认为可能是外阴白色病因。P27kip1基因是细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白家族的成员之一，是调节细胞周期进展的关键性抑制因子[16]。在Gian F Zannoni1等[17]研究发现，在正常皮肤中P27ki67呈持续性表达，在LH患者中阳性率为78%，而在LS患者中阳性率仅为45%，与氧化DNA损伤呈正相关，认为氧化DNA损伤致P27kip1减少破坏了细胞正常周期是发病的重要原因。P53基因是目前研究较为深入的抑癌基因，是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关[18]。Bcl-2的基因表达产生是一种26KU的膜蛋白Bcl-2，主要位于线粒体膜、核膜、内质网上，当细胞受某种刺激，出现病理改变时，它会发挥抗细胞凋亡作用。Nissi R等[19]利用P53、Ki67、Bcl-2单克隆抗体及免疫组化法，发现P53、Ki67、Bcl-2蛋白在正常外阴皮肤基底层分别是不表达或弱阳性达表，而且LS病损部位有不同程度的弱阳性到强阳性增高的信号，提示LS病因可能由于细胞周期改变所致。有学者对细胞周期蛋白白、表皮生长因子受体（EGFR）以为Fas/FasL系统进行了研究，表皮细胞凋亡构成了LS发生的病理学基础[20]。

3 感染因素

许多报道都表明外阴白色病变可能与感染有关，包括：博氏疏螺旋体、抗酸细菌、人类乳头状病毒HPV等[21-22]，最近，Aide S[23]等报道LS与HPV感染关系无关，可能与EBV病毒感染有关。

4 性激素因素

外阴白色病变多发生于绝经期妇女或绝经后妇女，国外报道多以绝经后妇女多见，亦可发生于卵巢放疗或双侧卵巢切除后患者，说明卵巢功能改变及性激素环境的不稳定，可能与外阴白色病变的发病机制有关。张峻霄等[24]测定了外阴白色病变与性激素受体的关系，患者病变组织及未发病组织表皮各层及真皮层内均有不同程度的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、雄激素受体（AR）阳性率；外阴病变组织及未发病组织表皮各层间ER、AR阳性率的差异有高度统计学意义（P<0.01），均以基底层受体阳性率最低。认为外阴是性激素的靶器官之一，为临床应用丙酸睾丸酮能缓解硬化性苔藓患者临床症状提供了理论依据。基底层SHR缺少。推测这是应用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在。

5 遗传因素

有家庭中母女、姐妹等直系亲属亲族性发病的报道。Xing[25]等通过聚合酶链式反应（PCR）的方法研究一些与LS相关的新的HLA-DQ和DR，发现相对于对照组HLA DRBl：l：12（DRl2）和单倍型 DRBl木 12/DQBl半 030I/04/09/010增多，DRBI*030I/04（DRl7）和单倍型DRBl*03/DQBl*02DRBl半0301/DQBl"020I/02/03减少。HLA-DQ和DR抗原及其单倍型可能与LS的易感性和防护性有关。与该病的发病时间、病变大小、生殖器结构改变及对治疗的反应无关。

6 局部因素

由于外阴部透气不良、潮湿，造成局部神经血管功能紊乱，致使局部皮肤发生改变。外阴白色病变发生于外伤、晒伤、烫伤和放疗后的皮肤，亦可发生于外阴切除术后和阴蒂切除术后，经常的搔抓摩擦形成了对外阴的慢性刺激也可以导致发病。Gupta S等[26]认为认为局部闭塞，是发病的重要因素，同时男性在包皮环切术后也较未行手术者易发病阴茎硬化性苔藓。Saravananuthu[27]、杨静等[28]研究发现，LS的微血管密度（MVD）明显低于正常外阴组织，提示局部营养因素在LS的发病中起着作用。刘春艳等[29]也发现在MVD减少，缺氧诱导因子-1（HIF-1a）在LS中代偿性增高。

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