重组人P53腺病毒注射液局部注射联合治疗宫颈癌的疗效观察

钱叶强

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，治疗手段主要包括手术、放疗及综合治疗。放疗是不能手术的中晚期宫颈癌的有效治疗方法，但单纯放疗难以完全消除较大肿块，有必要研究新的治疗方法联合放疗以提高宫颈癌局部控制率。作者采用重组人P53腺病毒注射液局部注射联合放疗治疗局部晚期宫颈癌，研究此方案的有效性及不良反应。现将完成治疗的40例治疗结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择(安医大一附院放疗科)2011年6月至2012年6月初治的共40例宫颈癌患者，所有患者均经活检病理证实，无严重合并症、注射P53腺病毒及放疗禁忌证。分为2组，其中单纯放疗组(A组)20例，年龄38～75岁，平均56.5岁，临床分期IIA 3例，IIB 8例，IIIA 7例，IIIB 2例，病理类型鳞癌19例，腺癌1例。P53腺病毒联合放疗组(B组)20例，年龄35～73岁，平均55.5岁，临床分期IIA 2例，IIB期8例，IIIA 7例，IIIB 3例，病理类型全部为鳞癌。所有患者血常规、肝肾功能基本正常，KPS评分＞60分，预期生存期＞6个月，两组一般资料无统计学差异，具有可比性。

1.2 药物与治疗方法 药物:重组人P53腺病毒注射液由深圳市赛百诺基因有限公司生产，主要成分为一种下携带P53 cDNA的复制缺陷型腺病毒(rAD-P53)，批准文号“国药准字S20040004”，规格每支1 ×1012vp/ml，-20℃ 保存，室温融化后使用。

放疗使用瓦里安23EX直线加速器，采用6 mV-X线外照射结合铱-192腔内治疗，体外照射一周5次，每次2 gY，总剂量50 gY/25次/5周，普通放疗全盆腔照射30 gY/15次后前后野分别用4×10 cm铅块中间遮挡继续照射，外放疗停照期间行后装治疗，每周1次，每次6 gY，6次为一个疗程。P53腺病毒联合放疗，采用P53腺病毒1～2支，室温下溶解后用1 ml生理盐水稀释，采用多点注射肿瘤，每例患者根据肿瘤消退情况使用4～6次，注射P53腺病毒当天不行外放疗及腔内放疗。

1.3 疗效及评价 治疗完成后3个月，检查CT断层扫描或MR断层扫描，测量肿瘤长径，参照2009年实体瘤客观疗效评定标准(response evaluation critrria in solid tumors，RECIST)评定疗效［1］分为完全缓解(complete remission，CR):全部病灶完全消失并维持4周;部分缓解(partial remission，PR):病灶长径总和变化缩小≥30%并维持4周;稳定(stable disease，SD):缩小未达PR或增加未到疾病进展(progressive disease，PD):病灶长径总和增加≥20%或出现新的病灶，以CR+PR合计为有效率(response rate，RR)，以CR+PR+SD为疾病控制率(disease control rate DCR)。

生活质量(quanlity of life，QQL)采用KPS评分，KPS主要评价患者身体状况，具体分为100分(正常，无症状及体征)，90分(能进行正常活动，有轻微症状及体征)，80分(勉强可进行正常活动，有一定症状及体征)，70分(生活可自理，但不能维持正常生活工作)，60分(生活大部分不能自理，需要别人帮助)，50分(常需要人照顾)，40分(生活不能自理。需要特别照顾及帮助)，30分(生活严重不能自理)，20分(病重，需要住院和积极的支持治疗)，10分(危重，临近死亡)，0分(死亡)。治疗前后增加≥10分为改善，减少≥10分为下降［2］。

放射损伤按照RTOG急性放射性损伤分级标准分级［3］

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计数据资料比较采用卡方检验，以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察 所有患者均3个月后随访成功，单纯放疗组(A 组)CR 6例，PR 10例，SD 4例，PD 0例，(CR+PR，RR)有效率80%，(CR+PR+SD，DCR)疾病控制率95%，P53腺病毒联合放疗组(B组)CR 10例，PR 9例，SD 1例，PD 0例，(CR+PR)有效率95%，(CR+PR+SD)疾病控制率100%，其中B组有效率高于A组，差异有统计学意义(χ2=3.23，P＜0.05)，B组疾病控制率与A组疾病控制率相同，无一例进展。生活质量(KPS评分)A组15例提高＞10分，4例无改变，1例下降＞10分，B组 16例提高＞10分，4例无改变，两组差异无统计学意义。

2.2 毒副作用比较 两组的毒副反应主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应、放射性直肠炎、膀胱炎，发热的发生率B组明显高于A组，但都为低热，体温自行能恢复正常，不影响治疗过程。见表1。

3 讨论

宫颈癌的愈后与临床分期、肿块大小、细胞学类型、分化层度、血管及淋巴结转移等因素有关［4］。多数宫颈癌诊断时已为中晚期，失去手术机会，特别是局部大肿块者，对单纯放疗疗效差，局部复发率高。提高放疗剂量不但放疗副反应明显增加，疗效也难以提高。放化联合治疗能提高一部分患者疗效，但毒副反应大，体质差者难以完成治疗疗程。所以寻找能够提高放疗疗效但不增加放疗副反应的治疗方法是摆在放疗医师面前的一个难题。

宫颈癌和其他恶性肿瘤一样，是一种基因突变的疾病，而基因治疗正是针对肿瘤发生的根源。P53腺病毒基因将野生型P53转移到肿瘤细胞内，由其表达P53蛋白，而P53蛋白再经过一系列复杂的机制诱导肿瘤细胞停止生长和发生调忘［5］。具体的作用和机制可能包括:①使癌细胞周期停滞和促进肿瘤细胞凋亡［6］。②野生P53基因进入肿瘤细胞内能加强放疗的疗效［7］。能够抑制血管内皮生长因子(Vascular endothelial groth factor，VEGF)和药物多抗性基因表达，刺激机体产生肿瘤免疫效应，局部注射P53腺病毒后肿瘤局部聚集大量免疫细胞。［8］

已有相关临床研究证明P53腺病毒基因联合放疗在头颈部肿瘤中具有一定的疗效。张珊文等［9］采用瘤内局部注射P53腺病毒联合放疗治疗头颈部鳞癌患者(其中69%病例为III、IV期，85%为鼻咽癌，结果肿瘤CR 64%，是单纯放疗CR的3.4倍，(P≤0.05)。王教成等［10］报道重组人P53腺病毒联合放疗治疗鼻咽癌16例，治疗组缓解率87.5%，明显高于对照组37.5%。以上研究结果表明，P53腺病毒联合放疗明显提高单纯放疗的有效率。

P53腺病毒局部注射主要副反应是发热，但不增加放疗副反应，也不影响放疗疗程，本研究结果表明，P53腺病毒共发生发热8例，发生率是40%，与文献报道相近。［11］

由于病例数较少，本研究未对P53腺病毒的药代动力学、分子及基因层面上的研究，但初步结果表明P53腺病毒联合放疗治疗宫颈癌能够提高疗效，不增加放疗的副反应，值得临床进一步研究。

［1］ Eisenhauer ER，Therasse P，Bogaerts J，st al.New response evaluation criterion in solid tumors:revise RECIST guideline(version 1.1)．Eur J Can，2009，45(2):228-247．

［2］ 张天泽，徐光玮主编.肿瘤学(下册)．北京:人民卫生出版社，1996:2925-2936．

［3］ 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学．第4版.北京:中国协和医科大学出版社，2008:1350-1372．

［4］ 余健，张国楠，樊英，等.同步放化疗治疗中晚期宫颈癌50例临床观察．实用妇产科杂志，2007，23(5):136-138．

［5］ Roth JA，Adebovirus.P53 gene therapy．Expert Opin Biol Ther，2006，6(1):55-61．

［6］ Frank Dk，Frederick MJ，Liu Tj，et al.Bystander effect in the adenovirus-mediated wild-type P53 genen therapy model of human aquamous cell carcinoma of the head and neck．Clin Cancer Res，1998，4(10):2521-2528．

［7］ 张珊文，肖玉群，吕有勇.抑癌基因P53对胃癌细胞系放疗敏感性作用．中华放射肿瘤学杂志，1998，(2):116-119．

［8］ Fontanini G，Boldrini L，Vignati S，et al.Bel-2 and P53 regulate Vascular endothelial groth factor(VEGF)mediated angiogen-esis in non-small-cell lung carcinoma．Eur J Cancer，1998，34(5):718-723．

［9］ 张珊文，肖绍文，刘长清，等.重组人P53腺病毒注射液联合放射治疗头颈部癌的Ⅱ期临床试验．中华医学杂志，2003，83(23):2023-2028．

［10］ 王教成，王凡，等．重组人P53腺病毒联合放疗治疗鼻咽癌临床观察．安徽医科大学学报，2010，45(2):235-237．

［11］ 王东，杨志祥，等．重组人P53腺病毒联合放疗治疗晚期恶性肿瘤临床观察.临床肿瘤学杂志，2008，13(2):896-900．